NSCLC

Jak, kdy a proč hodnotit léčebnou odpověď na léčbu imunoterapií „check point inhibitory“ při léčbě pokročilých nemalobuněčných plicních karcinomů (NSCLC)

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Onkologická klinika 1. LF UK VFN a ÚVN, ÚRO NNB, IPVZ Praha

Imunoterapie je součástí léčebného algoritmu pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC). Při hodnocení léčebné odpovědi u nemocných léčených imunoterapií (IT) na zobrazovacích vyšetřeních jsou využívána iRECIST kritéria a při léčbě je třeba myslet na možnou pseudoprogresi a hyperprogresi onemocnění. Správná identifikace progrese, pseudoprogrese a hyperprogrese onemocnění spolu s včasnou identifikací a léčbou imunitně podmíněných nežádoucích účinků vede k maximalizaci efektu imunoterapie (IT) nejen u nemocných s NSCLC.
Klíčová slova: NSCLC, imunoterapie, progrese, pseudoprogrese, iRECIST.

Systémová imunoterapie (IT) „check point inhibitory“ by měla být nabídnuta všem nemocným v klinickém stadiu IV a ve výkonnostním stavu (PS) 0–2 s biopticky verifikovaným nemalobuněčným karcinomem plic, bez průkazu řídící aberace (EGFR mutace, ALK fúze) (1). Při rozhodování o léčebné strategii musí být vždy komplexně zvažovány tyto základní faktory: histologický typ, molekulární patologie, věk, PS, komorbidity a preference pacienta. Limitací imunoterapie je chybění prediktivních biomarkerů a imunomarkerů, které jsou nezbytné pro zúžení terapeutického hrdla při výběru nemocných. Pravděpodobnost léčebné odpovědi se zvyšuje s narůstající expresí PD-L1, ale u některých PDL1-negativních nádorů lze navodit léčebnou odpověď (2, 3). Identifikace a validace dalších prediktorů je proto klinickou urgencí. Problémem pro kliniky jsou různé metodiky stanovení exprese PD-L1 používané v klinických studiích, které jsou přítěží pro klinickou interpretaci (3). Při současném stavu vědění by mělo být provedeno vyšetření exprese PD-L1 pomocí imunohistochemie u všech nově diagnostikovaných pokročilých NSCLC. Budoucnost imunopredikce není v izolovaném, ale v kombinovaném využití prediktorů při utilizaci informací z nádoru a nádorového mikroprostředí, ale i periferního imunomu a imunologické charakteristiky hostitele nemoci, včetně jeho mikrobiomu. V tabulce 1 jsou shrnuty základní faktory využívané při volbě imunoterapie NSCLC, sloužící k nalezení správných nemocných s nejlepší odpovědí na léčbu.


Tab. 1. Faktory pro výběr nemocných s NSCLC pro léčbu imunoterapií „check point inhibitory“

K hodnocení léčebné odpovědi na imunoterapii je nutno přistupovat rozdílně než oproti systémové chemoterapii z důvodů obecně známých odlišných mechanismů účinků (4). Pomocí „negativní“ imunopredikce je možné nemocné „uchránit“ od potenciálních rizik imunoterapie, včetně fenoménu hyperprogrese. Při výběru léčebné modality první volby je přítomnost řídící aberace signálem k zahájení cílené léčby nezávisle na expresi PD-L1 (1). U nemocných s prokázanou mutací EGFR bylo zaznamenáno vyšší riziko toxicity při zahájení léčby checkpoint inhibitory (5). Stav EGFR a ALK by měl proto být znám před zahájením léčby a při opožděně potvrzené řídící aberace je nutné rychlé přesmyknutí na cílenou terčovou léčbu. Mezi absolutní kontraindikace IT checkpoint inhibitory patří aktivní klinicky agresivní nebo symptomatické autoimunitní onemocnění (6). U neaktivních autoimunitních onemocnění bez klinické symptomatologie je na místě klinická opatrnost. Imunoterapii nelze doporučit u nemocných po orgánové transplantaci, stejně jako podávání IT v graviditě. Zpočátku byla obava z podávání IT u nemocných s chronickou virovou infekcí, jako je hepatitida B a C. Při hodnocení účinku IT v léčbě hepatocelulárních karcinomů se IT ukázala jako poměrně bezpečná modalita (7).

Hodnocení léčebné odpovědi na imunoterapii

Léčebná odpověď při jakékoliv systémové léčbě spočívá v doložené iniciální léčebné odpovědi s pokračováním v čase (respondenti). Pokud je terapie bez známek léčebné odpovědi, jedná se většinou o vrozenou rezistenci, na rozdíl od získané rezistence, při které dochází po iniciální léčebné odpovědi k rozvoji progrese v čase (8). Kritéria hodnocení léčebné odpovědi při imunoterapii (iRECIST) jsou odlišná od pravidel hodnocení léčebné odpovědi při chemoterapii nebo cílené léčbě (tabulka 2) (9).


Tab. 2. Rozdíly v kritériích hodnocení léčební odpovědi při imunoterapii a při chemoterapii nebo célené léčbě

Při imunoterapii checkpoint inhibitory se objevuje unikátní zobrazovací i klinický fenomén, tzv. pseudoprogrese. Pseudoprogrese (nepotvrzená progrese, unconfirmed progressive disease UPD podle AACR 2019) znamená přechodné zvětšení velikosti léze (lézí) nebo vznik nových lézí s následnou regresí, která je známkou léčebné odpovědí a která může být i při zaznamenané pseudoprogresi déletrvající (10). Rozdíl oproti progresi při konvenční chemoterapii a cílené léčbě souvisí s infiltrací jak klinických, tak subklinických lézí imunokompetentními buňkami. Objevuje se nejčastěji při léčbě maligního melanomu, v 5–10 %. Incidence při léčbě NSCLC je v rozmezí 1–3 %. Pseudoprogrese může vést k mis interpretaci zobrazovacího nálezu (pseudoprogrese vs. progrese). Konfirmačním zobrazovacím vyšetřením je nutné odlišit UPD od „pravé“ progrese. Ke správnému odlišení je nutná současně i klinická interpretace. Klinické projevy pseudoprogrese nejsou většinou spojeny se zhoršením klinického stavu, naopak může být zaznamenáno symptomatické zlepšení (např. zvýšení chuti k jídlu, zmírnění projevů bolesti). Klinické projevy „pravé“ progrese jsou spojeny se zhoršením klinického stavu (např. úbytek hmotnosti, zvýšená únavnost, zhoršení projevů bolesti). Dalším unikátním velmi vzácným fenoménem při IT checkpoint inhibitory je hyperprogrese při léčbě (hyperprogressive disease – HPD). Jedná se o paradoxní akceleraci nádorového růstu po zahájení léčby (11). HPD je definována jako ≥ dvojnásobné zvětšení nádoru ve srovnání se stavem před léčbou. Jedná se o markantní zhoršení ve srovnání s prostou neúčinností léčby (obrázek 1). HPD je obtížně odlišitelná od agresivního biologického chování nádoru, a je proto předmětem dalšího klinického výzkumu.


Obr. 1. Pseudoprogrese / progrese / hyperprogrese

Nesprávné vyhodnocení léčebné odpovědi může vést k předčasnému ukončení IT nebo naopak. Shrnutí rozdílů mezi pseudoprogresí a progresí shrnuje tabulka 3.


Tab. 3. Rozdíly mezi pseudoprogresí a „pravou“ progresí

Zdánlivě kontroverzním problémem je načasování zobrazovacích metod před zahájením a v průběhu imunoterapie. CT trupu před zahájením IT by mělo být prováděno v co nejkratším čase před první aplikací léčby. Při hodnocení léčebné odpovědi, které se provádí v uvedených časových intervalech, může vést příliš dlouhý interval mezi vstupním vyšetřením a iniciací léčby k nesprávnému vyhodnocení léčebné odpovědi na podkladě možného nezachycení progrese choroby v tomto časovém prostoru (CT vyšetření → → P → → iniciace léčby). Porovnání dvou CT vyšetření provedených ještě před iniciací léčby poskytne informaci o agresivitě a dynamice onemocnění a je vodítkem pro odlišení agresivního průběhu onemocnění od hyperprogrese v souvislosti s léčbou. Načasování CT vyšetření před léčbou a během léčby imunoterapií shrnuje obrázek 2.


Obr. 2. Načasování CT vyšetření před a při lečbě imunoterapií

Další prostorem k diskuzi je načasování zobrazovacího vyšetření po radiochemoterapii před zahájením konsolidační imunoterapie. Kontrolní CT vyšetření by mělo být provedeno časně po ukončení radiochemoterapie. Cílem časné CT kontroly není vyhodnotit stupeň léčebné odpovědi nebo identifikovat nežádoucí projevy radiochemoterapie (na to je příliš brzy), ale vyloučit progresi onemocnění a potvrdit minimálně stabilizaci onemocnění (SD).

Závěr

Imunoterapie se stala součástí léčby pokročilých NSCLC nejprve u nemocných předléčených chemoterapií, postupně se přesouvá do časnějších linií a stadií onemocnění (12). Může být indikována v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií nebo jako duální imunoterapie. Obecně se imunoterapie „check point inhibitory” aplikuje do progrese onemocnění nebo do klinicky nezvládnutelných projevů toxicity léčby. Při kombinaci imunoterapie s chemoterapií je podáváno celkem čtyři až šest cyklů chemoterapie na bázi platinového derivátu a dále se pokračuje v mono-imunoterapii. Obdobný koncept je i při duální imunoterapii (13). Při projevech nežádoucích účinků nebo symptomech progrese je nutné kontrolní zobrazovací vyšetření provést bezodkladně. Klinické scénáře jsou komplikovanější ve srovnání s konvenční chemoterapií, kde se nevyskytuje fenomén pseudoprogrese. Při hodnocení léčebné odpovědi na IT je třeba respektovat imunologické aspekty ovlivňující léčebnou odpověď.

Reference

1. Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019; 30(5): 863–870.
2. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50 % or Greater. J Clin Oncol 2019; 37: 537.
3. Ancevski HK, Socinski MA, Villaruz LC, et al. PD-L1 Testing in Guiding Patient Selection for PD-1/PD-L1 Inhibitor Therapy in Lung Cancer. Mol Diagn Ther. 2018 Feb; 22(1): 1–10.
4. Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov. 2018; 8(9): 1069–1086.
5. McCoach CE. A Cautionary Analysis of Immunotherapy Prior to Targeted Therapy. J Thorac Oncol. 2019; 14(1): 8–10.
6. Johnson DB, Sullivan RJ, Menzies AM, et al. Immune checkpoint inhibitors in challenging populations. Cancer. 2017; 123(11): 1904–1911.
7. Keenan BP, Fong L, Kelley RK. Immunotherapy in hepatocellular carcinoma: the complex interface between inflammation, fibrosis, and the immune response. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 267.
8. Gettinger SN, Wurtz A, Goldberg SB, et al. Clinical Features and Management of Acquired Resistance to PD-1 Axis Inhibitors in 26 Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2018; 13: 831.
9. Tazdait M, Mezquita L, Lahmar J, et al. Patterns of responses in metastatic NSCLC during PD-1 or PDL-1 inhibitor therapy: Comparison of RECIST 1.1, irRECIST and iRECIST criteria. Eur J Cancer. 2018; 88: 38–47.
10. Ma Y, Wang Q, Dong Q, et al. How to differentiate pseudoprogression from true progression in cancer patients treated with immunotherapy. Am J Cancer Res. 2019; 9(8): 1546–1553.
11. Ferrara R, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol 2018; 4: 1543.
12. Gridelli C, Ascierto PA, Grossi F, et al. Second-line Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer Non-oncogene Addicted: New Treatment Algorithm in the Era of Novel Immunotherapy. Curr Clin Pharmacol. 2018; 13(2): 76–84.
13. Proto C, Ferrara R, Signorelli D, et al. Choosing wisely first line immunotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC): what to add and what to leave out. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 39–51.