NSCLC

Virtuální konference ASCO 2020 a léčba karcinomu plic

MUDr. Leona Koubková Pneumologická klinika UK 2 LF a FN v Motole, Praha

Souhrn
I na letošní konferenci ASCO, která kvůli pandemii koronaviru probíhala virtuálně, byla prezentována řada sdělní zaměřených na léčbu karcinomu plic. Přibývá detekce molekulárních rozdílů u morfologicky stejných nádorů, které můžeme ovlivnit cílenou léčbou, což posiluje personalizovanou léčbu v době precizní medicíny. Je jasně patrné i úsilí o zlepšení výsledků imunoterapie v první linii léčby například duální inhibicí kontrolních bodů imunitní reakce a kombinací s chemoterapií.


Klíčová slova
cílená léčba, RET, ALK, MET, HER2, EGFR, imunoterapie, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab

Cílená léčba

RET
Ve studii fáze I/II ARROW byl hodnocen pralsetinib, selektivní inhibitor RET kinázy, u pacientů s nádory s prokázanou fúzí RET. Do studie bylo zařazeno 354 pacientů včetně 179 pacientů s NSCLC. U 116 pacientů s NSCLC byla hodnocena léčebná odpověď. Při dávce 400 mg 1× denně byla celková léčebná odpověď (ORR) 58 % (z toho u předléčených 55 %, u neléčených 66 %, včetně 5 a 10 % kompletních remisí), prokázána byla rovněž aktivita v CNS (ORR 66 % včetně 6 % kompletních remisí), a to bez ohledu na RET fúzního partnera. V bezpečnostní populaci (n = 354) byla většina nežádoucích účinků (NÚ) souvisejících s léčbou stupně 1/2 a zahrnovala zvýšenou aspartátaminotransferázu (31 %), anemii (22 %), zvýšenou alaninaminotransferázu (21 %), zácpu (21 %) a hypertenzi (20 %). 4 % pacientů v bezpečnostní populaci (všechny typy nádorů) ukončilo léčbu kvůli NÚ. Intrakraniální aktivita dalšího RET inhibitoru selpercatinibu byla hodnocena ve studii LIBRETTO-001. I zde byla prokázána vysoká účinnost RET inhibitoru. ORR byl 81,8 % (u 18 z 22 pacientů), z toho 5 kompletních remisí (22,7 %). Oba přípravky vedou k vysoké ORR včetně intrakraniální, a to i u předléčených pacientů (tab. 1). Jsou dobře tolerovány.

Tabulka 1 Srovnání selpercatinibu s pralsetinibem.
Selpertinib byl v květnu 2020 schválen FDA pro léčbu NSCLC s prokázanou RET fúzí.


ALK
Byla prezentována aktualizovaná data celkového přežití (OS) studie ALEX. Data v rameni s alectinibem zůstávají stále nezralá (obr. 1). Impozantní je 5leté přežití 62 % pacientů. Alectinib tak dosáhl nejlepšího výsledku 5letého přežití z jakýchkoli studií s metastazujícím NSCLC, který je srovnatelný s OS u resetovatelného stadia II NSCLC. Zůstává standardem léčby v první linii ALK+ NSCLC.

Obrázek 1 Studie ALEX: update celkového přežití, medián follow-up 48,2 měsíce.

MET
V multikohortové studii fáze II GEOMETRY mono-1 je hodnocena účinnost vysoce selektivního inhibitoru MET receptorové tyrosinkinázy capmatinibu. Studie již prokázala účinnost u metastatického NSCLC s mutací MET exon 14-skipping a FDA byl již v této indikaci schválen. Nyní byla hodnocena jeho účinnost u pacientů s vysokou úrovní MET amplifikace – GCN (gene copy number, počet kopií genu) ≥ 10. Do studie byli zařazeni pacienti předléčení (n = 69 ) i nepředléčení (n = 15). ORR byla 29, resp. 40 %, medián doby bez progrese onemocnění (PFS) 4,07, resp. 4,17 měsíce, medián OS 10,61, resp. 9,56 měsíce. Pacienti s MET amplifikací byli častěji muži, kuřáci na rozdíl od mutace MET exon14, kdy se jednalo častěji o ženy, nekuřačky.

Sym015 je směs dvou anti-MET humanizovaných imunoglobulinových G1 (IgG1) monoklonálních protilátek. Ve studii fáze II prokázala svoji aktivitu u pacientů s mutací MET exon 14 i u pacientů s amplifikací MET, a to i u pacientů předléčených MET TKI.

HER2
Ve studii fáze II DESTINITY – Lung 01 byl hodnocen protilátkový konjugát protilátky trastuzumab deruxtecan u pacientů s neskvamózním NSCLC s prokázanou HER2 mutací. ORR byl 62 %, PFS 14 měsíců.

EGFR
Finální analýza OS ve studii fáze III NEJ026, která porovnávala kombinaci erlotinibu a bevacizumabu s monoterapií erlotinibem, neprokázala benefit kombinované léčby v PSF či OS. Vznik rezistentní mutace T790M byl srovnatelný v obou ramenech stejně jako účinnost léčby osimertinibem.
Studie fáze III SINDAS, která probíhala v Číně, hodnotila přidání SBRT (stereotactic body radiotherapy, stereotaktická radioterapie) k EGFR TKI u oligometastatického (5 a méně metastatických ložisek) NSCLC s prokázanou EGFR mutací v první lini léčby. Zařazeno bylo 133 pacientů, 65 bylo léčeno standardní monoterapií EGFR TKI, 68 SBRT + EGFR TKI. Medián PFS při léčbě EGFR TKI byl 12,5 vs. 20,2 měsíce (HR: 0,6188; 95% CI: 0,3949–0,9697; p < ,001). Medián OS byl 17,4 vs. 25,5 měsíce při současné SBRT (HR: 0,6824; 95% CI: 0,4654–1,001; p < 0,001). NÚ byly podobné v obou ramenech s radioterapií či bez, včetně stupně 3/4 pneumonitidy (7,3 vs. 2,9 %) a ezofagitidy (4,4 vs. 3,0 %).
Probíhá studie u pacientů s EGFR mutací (delece exon 19 a L858R), ve které je podávána kombinace osimertinibu a gefitinibu s cílem oddálit vznik získané sekundární rezistentní mutace. Profil toxicity je konzistentní s profilem při monoterapii, s léčbou související NÚ byly hlášeny u 29,6 % , nejčastěji se jednalo průjem (11,1 %) a zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (7,4 %). Nebyly zjištěny NÚ stupně 4 nebo 5 ani žádné případy pneumonitidy. Při výchozím vyšetření cf DNA plazmy byla prokázána u 65 % pacientů výchozí mutace EGFR, ale po 2 týdnech kombinované léčby nemělo 88 % těchto pacientů v plazmě detekovatelné žádné mutace. A za zmínku stojí, že u devíti pacientů došlo k progresi během mediánu 15,3 měsíce sledování, u žádného ze sedmi při vyšetření NGS nebyla prokázána sekundární rezistentní mutace EGFR. Data pro hodnocení PFS a OS ještě nejsou zralá.
ADAURA je dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost osimertinibu oproti placebu u pacientů s NSCLC s prokázanou EGFR mutací stadia IB–IIIA po radikální resekci tumoru a adjuvantní chemoterapii, pokud byla indikována. Primárním cílem studie bylo přežití bez onemocnění (DFS), sekundárními cíli OS a bezpečnost. K léčbě bylo randomizováno 682 pacientů: 339 v rameni s osimertinibem, 343 v rameni s placebem. Výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč rameny (osimertinib/placebo): stadium IB 31/31 %, stadium II/IIIA 69/69 %, ženy 68/72 %, ex19del 55/56 %, L858R 45/44 %. U pacientů ve stadiu II–IIIA byl poměr rizik DFS (HR) 0,17 (95% CI: 0,12–0,23); p < 0,0001 (156/470 událostí). Dvouletá míra DFS byla 90 % u osimertinibu vs. 44 % u placeba. V celkové populaci byla DFS HR: 0,21 (95% CI: 0,16–0,28); p < 0,0001 (196/682 událostí). Dvouletá míra DFS byla 89 % u osimertinibu vs. 53 % u placeba. OS byl nezralý (4% zralost) s 29/682 úmrtími (osimertinib: n = 9, placebo: n = 20). Osimertinib v adjuvantním podání je první cílenou látkou v globální studii, která prokázala statisticky a klinicky významné zlepšení DFS u pacientů po radikální operaci NSCLC stadia IB/II/ IIIA s pozitivní EGFR mutací, a poskytuje tak novou účinnou strategii léčby těchto pacientů.

Imunoterapie

Ve studii fáze II CITYSCAPE byly hodnoceny účinnost a bezpečnost duální kombinace tiragolumabu s atezolizumabem v první linii léčby u pacientů s NSCLC. Tiragolumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka proti TIGIT, což je inhibiční imunitní kontrolní bod přítomný na aktivovaných T buňkách a NK buňkách, které inhibuje vazbou na ligand PVR na nádorových a antigen prezentujících buňkách. Vyskytuje se u mnoha druhů rakoviny včetně NSCLC. Jeho exprese koreluje s expresí PD-1. Do studie byli zařazeni pacienti dosud neléčení chemoterapií, s pozitivní expresí PD-L1 (TPS ≥ 1 % podle testu 22C3 IHC pharmDx Dako), s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, ECOG PS 0–1 a bez prokázané EGFR/ALK mutace. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 na TA (tiragolumab 600 mg i. v. plus atezolizumab 1 200 mg i. v.) nebo PA (placebo plus atezolizumab 1 200 mg i. v.) 1. den každého 3týdenního cyklu. Pacienti byli stratifikováni podle exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % oproti TPS 1–49 %), histologie a historie kouření. Primárními cílovými parametry byly ORR a PFS, dalšími cílovými parametry byly doba trvání odpovědi (DOR), OS a bezpečnost. 135 pacientů bylo randomizováno do skupiny PA (n = 68) nebo TA (n = 67). Při primární analýze (30. června 2019) TA zlepšila ORR a medián PFS (mPFS) ve srovnání s PA, se střední dobou sledování 5,9 měsíce. V bezpečnostní populaci (68 v PA, 67 v TA) se NÚ související s léčbou (vyskytly u 72 % (PA) a 80,6 % (TA), s léčbou související NÚ stupně ≥ 3 se vyskytly u 19,1 % (PA) a 14,9 % (TA), k vysazení léčby vedly u 10,3 % (PA) a 7,5 % (TA). Po dalších šesti měsících sledování od primární analýzy (2. prosince 2019, medián sledování 10,9 měsíce) přetrvávalo zlepšení ORR a mPFS v ITT pro TA (37,3 % [25,0–49,6] a 5,6 měsíce [ 4,2–10,4]) vs. PA (20,6 % [10,2–30,9] a 3,9 měsíce [2,7–4,5]). Výraznější zlepšení bylo ve skupině s vysokou expresí PD-L1 (TPS ≥ 50 %) (obr. 2).

Obrázek 2 Studie CITYSCAPE: update přežití bez progrese onemocnění při PD-L1 TPS ≥ 50 %. Léčba tiragolumabem (tira), atezolizumabem (atezo) a placebem.

Po minimálním 3letém sledování studie fáze III CheckMate 227 část 1 potvrzuje dlouhodobé zlepšení OS při kombinaci nivolumabu a ipilimumabu (NIVO + IPI) oproti chemoterapii u pacientů v první linii léčby NSCLC. Ve studii byli pacienti se stadiem IV / rekurentním NSCLC a PD-L1 ≥ 1 % (n = 1 189) randomizováni 1 : 1 : 1 do ramene NIVO (3 mg/kg každé 2 týdny) + IPI (1 mg/kg každých 6 týdnů), NIVO (240 mg každé 2 týdny) samostatně nebo chemoterapie. Pacienti s PD-L1 < 1 % (n = 550) byli randomizováni do ramen NIVO + IPI, NIVO (360 mg každé 3 týdny) + chemoterapie nebo chemoterapie. Primárním cílovým parametrem byl OS s NIVO + IPI vs. chemoterapie u pacientů s PD-L1 ≥ 1 %. Po mediánu sledování 43,1 měsíce (uzamčení databáze 28. února 2020), u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % pokračoval benefit OS v rameni NIVO + IPI vs. chemoterapie (HR: 0,79; 95% CI: 0,67–0,93). Míra 3letého OS byla 33 % (NIVO + IPI), 29 % (NIVO) a 22 % (chemoterapie). Po 3 letech zůstalo 18 % pacientů s PD-L1 ≥ 1 % léčených NIVO + IPI bez progrese vs. 12 % s NIVO a 4 % s chemoterapií; u 38 % potvrzených respondérů přetrvávala léčebná odpověď v rameni NIVO + IPI po 3 letech vs. 32 % v rameni NIVO a 4 % v rameni chemoterapie. U pacientů s PD-L1 < 1 % byla OS HR pro NIVO + IPI vs. chemoterapie 0,64 (95% CI: 0,51–0,81), míra 3letého OS byla 34 % (NIVO + IPI), 20 % (NIVO + chemoterapie) a 15 % (chemoterapie); 13, 8 a 2 % pacientů zůstalo bez progrese a 34, 15 a 0 % potvrzených respondérů zůstalo v odpovědi. Pacienti s PD-L1 ≥ 1% buď s CR/PR po 6 měsících měli delší následující OS s NIVO + IPI vs. chemoterapie, pacienti s SD nebo PD po 6 měsících měli obecně podobné následné OS v obou ramenech. NÚ jakéhokoli stupně / stupně 3–4 související s léčením byly pozorovány u 77/33 % všech pacientů léčených NIVO + IPI a 82/36 % chemoterapií.
Studie CheckMate 9LA je otevřenou, randomizovanou studií fáze III hodnotící NIVO + IPI + 2 cykly chemoterapie vs. chemoterapie v první linii metastazujícího NSCLC. Pacienti bez předchozí léčby s výkonnostním stavem ECOG 0–1 a bez prokázané mutace EGFR/ALK byli randomizováni 1 : 1 do ramene s NIVO 360 mg každé 3 týdny + IPI 1 mg/kg každých 6 týdnů + chemoterapie (2 cykly; n = 361) nebo samotné chemoterapie (4 cykly; n = 358). Základní charakteristiky v obou ramenech byly vyvážené, průměrný věk byl 65 let, v obou ramenech převládali pacienti PD-L1 negativní či s nízkou expresí PD-L1. Stratifikace byla podle exprese PD-L1 (< 1 vs. ≥ 1 %), pohlaví a histologie (skvamózní vs. neskvamózní).
Chemoterapie byla zvolena dle histologie, pacienti v rameni pouze s chemoterapií mohli u neskvamózní histologie dostávat udržovací léčbu pemetrexedem. Pacienti byli léčeni imunoterapií až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu dvou let. Primárním cílem studie je OS; prozatímní analýza byla naplánována na informační frakci ~ 80 % (tj. po pozorování 322 celkových událostí). Sekundární cílové ukazatele jsou přežití bez progrese (PFS) a míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním přezkumem a účinnost u podskupin dle exprese PD-L1. Při předplánované prozatímní analýze (minimální sledování 8,1 měsíce) byl OS významně prodloužen v rameni s NIVO + IPI + chemo vs. chemo (HR: 0,69; 96,71% CI: 0,55–0,87; p = 0,0006), bylo pozorováno rovněž statisticky významné zlepšení v PFS a ORR (ORR: 38 vs. 25 % ve prospěch kombinace). Při delším sledování (minimálně 12,7 měsíce) v rameni NIVO + IPI + chemo bylo delší OS v porovnání s ramenem s chemoterapií, medián 15,6 vs. 10,9 měsíce (HR: 0,66; 95% CI: 0,55–0,80; obr. 2). Míra 1letého OS byla 63 vs. 47 %. Délka trvání odpovědí byla ve prospěch kombinovaného režimu (11,3 vs. 5,6 měsíce), přičemž horní hranice trvání odpovědí pro kombinovaný režim nebyla dosažena (95% CI: 8,5–NR vs. 4,4–7,5 měsíce). Po 12 měsících sledování mělo stále odpověď 49 % pacientů na kombinaci a 24 % na samotné chemoterapii. Medián trvání terapie byl 6,1 (0–23,5) měsíce pro kombinaci a 2,4 (0–24,0) měsíce pro chemoterapii. Klinický přínos byl konzistentní ve všech podskupinách, nezávisle na expresi PD‑L1 (obr. 3) a nezávisle na histologii (obr. 3). NÚ související s léčbou stupně 3–4 byly hlášeny u 47 vs. 38 % pacientů v NIVO + IPI + chemo vs. chemoterapie. Pacientům bez ohledu na míru exprese PD-Ll, tedy i negativním, se tak nabízí nová slibná léčebná možnost.

Obrázek 3 Studie CheckMate 9LA: celkové přežití podle míry exprese PD-L1.

V randomizované studii fáze II ECOG-ACRIN EA5161 je hodnocena účinnost nivolumabu v kombinaci s platinou a etoposidem (CE) u extenzivního malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC) v první linii léčby . Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě nivolumabem 360 mg + CE každých 21 dní po dobu 4 cyklů s následnou udržovací dávkou nivolumabu 240 mg každé 2 týdny až do progrese nebo až 2 roky (rameno A) nebo CE každých 21 dní po dobu 4 cyklů s následným sledováním (rameno B). Profylaktické ozáření krania (PCI) bylo povoleno podle uvážení vyšetřovatele. Výběr cisplatiny nebo karboplatiny investigátorem byl povolen v obou ramenech. Primárním cílovým parametrem byl PFS. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OS, ORR a bezpečnost. Studie byla aktivována v květnu 2018 a dokončena v prosinci 2018. Bylo zařazeno 160 pacientů. V populaci ITT (n = 160) nivolumab + CE významně zlepšil PFS ve srovnání s CE s HR: 0,65 (95% CI: 0,46–0,91; p = 0,012); mPFS 5,5 vs. 4,6 měsíce. Sekundární cílový parametr OS se zlepšil také u nivolumabu + CE oproti CE s HR: 0,67 (95% CI: 0,46–0,98; p = 0,038); mOS 11,3 proti 8,5 měsíce. ORR byla 52,29 vs. 47,71 %. Výskyt NÚ stupně 3/4 souvisejících s léčbou byl 77 vs. 62 % a NÚ vedoucí k ukončení léčby 6,21 vs. 2,07 %. Deset pacientů zůstává na udržovací léčbě nivolumabem. Letální NÚ nezávislé na léčbě byly podobné mezi oběma rameny (9 v rameni A, 7 v rameni B). Přidání nivolumabu k CE v první linii léčby ES-SCLC významně zlepšilo PFS a OS. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.
Studie fáze II KEYNOTE-799 hodnotí pembrolizumab a souběžnou chemoradioterapii (CCRT) u pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým NSCLC stadia IIIA–C. Pacienti dostali až 17 cyklů pembrolizumabu 200 mg každé 3 týdny počínaje cyklem 1 a standardní hrudní radioterapii (60 Gy ve 30denních 2Gy frakcích) v cyklech 2–3 a dle výběru zkoušejícího paklitaxel 200 mg/m2 a karboplatinu AUC 6 každé 3 týdny v cyklu 1, pak paklitaxel 45 mg/m2 a karboplatinu AUC 2 každý týden v cyklech 2–3 (kohorta A) nebo cisplatinu 75 mg/m2 a pemetrexed 500 mg/m2 každé 3 týdny (pouze neskvamózní) v cyklech 1–3 (kohorta B). Primárními cílovými parametry byly ORR (CR/PR RECIST 1.1 dle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení) a míra pneumonitidy stupně ≥ 3 (podle NCI CTCAE v4.0). Bezpečnost byla hodnocena u všech léčených pacientů; účinnost byla hodnocena u pacientů s následným sledováním ≥ 15 týdnů.
Od 3. ledna 2020 bylo do kohort A a B zařazeno 112 a 73 pacientů, 63 v kohortě A a 52 v kohortě B pokračuje v léčbě. Medián sledování byl 8,3 (0,7–14,0) měsíce v kohortě A a 5,8 (0,2–13,7) měsíce v kohortě B. ORR (90% CI) byl 67,0 % (58,9–74,3) v kohortě A a 56,6 % (44,4–68,2) v kohortě B. Pneumonitida stupně ≥ 3 se vyskytla u 9 pacientů (8,0 %; 90% CI: 4,3–13,6) v kohortě A a u 4 pacientů (5,5 %; 90% CI: 1,9–12,1) v kohortě B. NÚ související s léčbou stupně ≥ 3 se vyskytly u 72 pacientů (64,3 %) v kohortě A a 30 pacientů (41,1 %) v kohortě B. 4 pacienti měli pneumonitidu stupně související s léčbou (všichni v kohortě A). Zápis je dokončen pro kohortu A a probíhá v kohortě B. Pembrolizumab plus CCRT vykazuje slibnou protinádorovou aktivitu u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým stadiem III NSCLC.
Předchozí analýza KEYNOTE-189 ukázala, že tkáňový TMB (tTMB) hodnocený sekvenováním celého exomu nebyl významně pojen s účinností v žádném rameni a že kombinace pembrolizumabu s chemoterapií zlepšila výsledky oproti placebu s chemoterapií v obou tTMB ≥ 175 a tTMB < 175 podskupin mut/exom. Nyní byla zkoumána asociace s plazmatickým TMB (bTMB). bTMB byla hodnocena v cfDNA (cell-free DNA, volná cirkulující DNA) pomocí testu Guardant Health. Mezní hodnota bTMB, která nejpřesněji aproximovala tTMB 175 mut / exom, byla 15 mut / Mb (AUROC 0,81; 95% CI: 0,75–0,86). 178 (76 %) pacientů mělo shodné výsledky bTMB a tTMB – 101 nízké a 77 vysoké oba, zatímco 57 (24 %) mělo nesouhlasné výsledky – 21 vysokých bTMB, ale nízkých tTMB, 36 nízkých bTMB, ale vysokých tTMB. Léčba pembrolizumabem s chemoterapií zlepšila OS, PFS a ORR oproti placebu s chemoterapií pro bTMB ≥ 15 a < 15 mut/exom. Podobně jako předchozí nálezy založené na tTMB, bTMB má omezenou klinickou použitelnost při léčbě pembrolizumabem s pemetrexedem a platinou podávanou v první linii u metastatického neskvamózního NSCLC.
Ve studii KEYNOTE-604 byli pacienti s neléčeným ES-SCLC a výkonnostním stavem ECOG 0 až 1, bez nestabilních mozkových metastáz, randomizováni k léčbě pembrolizumabem (n = 228) nebo placebem (n = 225) s chemoterapií platinou a etoposidem s následnou udržovací léčbou pembrolizumabem nebo placebem. Obě ramena byla poměrně vyvážená, i když o něco více pacientů mělo mozkové metastázy v rameni s pembrolizumabem (14,5 %) než v rameni s placebem (9,8 %). V době ukončení dat v prosinci 2019 v konečné analýze PFS byl medián PFS 4,8 měsíce v rameni s pembrolizumabem a 4,3 měsíce v rameni s placebem, což odpovídá koprimárnímu cíli studie (HR: 0,73; 95% CI: 0,60–0,88). Ačkoli přidání pembrolizumabu vedlo k numerickému zlepšení OS, nebylo statisticky významné. Medián OS byl 10,8 měsíce v rameni s pembrolizumabem a 9,7 měsíce v rameni s placebem (HR: 0,80; 95% CI: 0,64–0,98; p = 0,0164). Podle očekávání byla míra odpovědi poměrně vysoká, 70,6 % v rameni s pembrolizumabem a 61,8 % v rameni s placebem. Navíc trvání odpovědi (DOR) zvýhodnilo rameno s pembrolizumabem o 0,5 měsíce.
Aktualizované výsledky studie fáze III CASPIAN ukazují, že přidání durvalumabu ke standardní chemoterapii etoposidem a cisplatinou nebo karboplatinou (EP) nadále prokázalo zlepšení OS u pacientů s dosud neléčeným ES-SCLC. Po mediánu sledování 25,1 měsíce byl medián OS 12,9 měsíce (95% CI: 11,3–14,7) u pacientů, kteří dostávali durvalumab s EP, ve srovnání s 10,5 měsíce (95% CI: 9,3–11,2) u pacientů, kteří dostávali EP samostatně, což se promítlo do HR: 0,75 (95% CI: 0,62–0,91; p = 0,0032). Údaje o OS upřednostnily použití durvalumabu, ať už byla použita karboplatina (HR: 0,79; 95% CI: 0,63–0,98), nebo cisplatina (HR: 0,67; 95% CI: 0,46–0,97). Přežití po 2 letech se zlepšuje ze 14 % pacientů v kontrolní skupině na 22 % v rameni s durvalumabem a EP (obr. 4).

Obrázek 4 Studie CASPIAN: update celkového přežití, léčba durvalumabem (D) a etoposidem (EP).

Rozsah přínosu je velmi podobný a velmi konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách analyzovaných pacientů včetně pacientů léčených cisplatinou nebo pacientů s jaterními nebo mozkovými metastázami. Tyto výsledky podporují durvalumab s EP jako standard péče pro tuto populaci pacientů.

Závěr

Výše uvedená sdělení z letošní konference ASCO jasně ukazují na nutnost vyšetřování dalších molekulárněgenetických změn predikujicích účinnost cílené léčby, neboť již máme k dispozici nové léčebné přípravky, které prokázaly svoji účinnost a na základě výsledků studií se již dostávají do klinické praxe (obr. 5).

Obrázek 5 Molekulární cíle léčby nemalobuněčného karcinomu plic v roce 2020.

Jsme rovněž svědky posunu cílené léčby do nižších stadií NSCLC, například v adjuvantním podávání po operaci. Povzbudivé jsou rovněž výsledky EGRF TKI v kombinaci s dalšími léčebnými modalitami (SBRT). U pacientů bez prokázaných genetických aberací, kteří jsou indikováni k systémové léčbě, není již samotná chemoterapie standardem léčby, což potvrzují studie s imunoterapií jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemoterapií, či duální blokádou checkpoint inhibitory. Rovněž imunoterapie se posouvá do nižších stadií, jak ukazují výsledky kombinace s chemoradioterapií u stadia III NSCLC. Stále se hledá optimální prediktor či jejich kombinace k výběru pacientů, kteří budou mít z léčby imunoterapií největší profit.


Literatura na www.actamedicinae.cz/literatura
Kontakt: MUDr. Leona Koubková | Pneumologická klinika UK 2. LF a FN v Motole | V Úvalu 84/1, 150 06 Praha 5 | e-mail: leona.koubkova@fnmotol.cz

Reference

  1. Gainor J. F. – Curigliano, G. – Kim, D-W., et al.: Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU-667) in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9515–9515.
  2. Peters, S. – Mok, T. S. K. – Gadgeel, S. M., et al.: Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+NSCLC. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9518–9518.
  3. Wolf, J. – Overbeck, T. R. – Han, J. I., et al.: Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9509–9509.
  4. Camidge, D. R. – Janku, F. – Martinez-Bueno, A., et al.: Safety and preliminary clinical activity of the MET antibody mixture, Sym015 in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with MET amplification/exon 14 deletion (METAmp/Ex14). J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9510–9510.
  5. Smit, E. F. – Nakagawa, K. – Nagasaka, M., et al.: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results of DESTINY-Lung01. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9504–9504.
  6. Maemondo, M. – Fukuhara, T. – Saito, H., et al.: NEJ026: Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9506–9506.
  7. Wang, X. – Zeng, M.: First-line tyrosinekinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9508–9508.
  8. Rotow, J. K. – Botelho Costa, D. – Paweletz, C. P., et al.: Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutatednon-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9507–9507.
  9. Herbst, R. S. – Tsuboi, M. – John, T., et al.: Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB-IIIA EGFR mutation positive NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract LBA5. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., DOI: 10.1200/ JCO.2020.38.18_suppl.LBA5.
  10. Rodriguez-Abreu, D. – Johnson, M. L. – Hussein, M. A., et al.: Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9503–9503.
  11. Ramalingam, S. S. – Ciuleanu, T. E. – Pluzanski, A., et al.: Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9500–9500.
  12. Reck, M. – Ciuleanu, T-E. – Cobo Dols, M., et al.: Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non- small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. J Clin Oncol, 2020 38, suppl., s. 9501–9501.
  13. Leal, T. – Wang, Y. – Dowlati, A., et al.: Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9000–9000.
  14. Jabbour, S. K. – Lee, K. H. – Frost, N., et al.: Phase II study of pembrolizumab (pembro) plus platinum doublet chemotherapy and radiotherapy as first-line therapy for unresectable, locally advanced stage III NSCLC: KEYNOTE-799. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9008–9008.
  15. Garassino, M. Ch. – Gadgeel, S. M. – Rodriguez-Abreu, D., et al.: Evaluation of blood TMB (bTMB) in KEYNOTE-189: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) with pemetrexed and platinum versus placebo plus chemo as first-line therapy for metastatic nonsquamous NSCLC. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9521–9521.
  16. Rudin, Ch. M. – Awad, M. M. – Navarro, A., et al.: KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9001–9001.
  17. Paz-Ares, L. – Dvorkin, M. – Chen, Y., et al.: Durvalumab Å} tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): updated results from the phase III CASPIAN study. J Clin Oncol, 2020, 38, suppl., s. 9002–9002.