Design studie KEYNOTE-A39

Design studie

Otevřená, multicentrická, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kombinací KEYTRUDA® + enfortumab vedotin (EV) v první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu v porovnání s chemoterapií (gemcitabin s cisplatinou nebo karboplatinou) (n = 886)1

HLAVNÍ KRITÉRIA PRO ZAHRNUTÍ DO STUDIE

  • Způsobilost k chemoterapii cisplatinoua nebo karboplatinou
  • Věk ≥18 let
  • Histologicky doložený, neresekovatelný lokálně pokročilý/metastatický uroteliální karcinom (la/mUC)
  • Měřitelná nemoc podle hodnocení zkoušejícího dle RECIST v1.1
  • Pacienti s předchozí definitivní radioterapií musí mít měřitelnou nemoc dle RECIST v1.1 mimo ozařované pole nebo musí mít jednoznačně prokázanou progresi od ukončení radioterapie
  • Nesmí mít dříve podanou systémovou léčbu la/mUC s následujícími výjimkami:
    • Pacienti, kteří dostali neoadjuvantní chemoterapii a u nichž došlo k recidivě > 12 měsíců od ukončení léčby
    • Pacienti, kteří dostali adjuvantní chemoterapii po cystektomii a u nichž došlo k recidivě > 12 měsíců od ukončení léčby
  • Podle posouzení zkoušejícího způsobilí k podání chemoterapie obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
  • Před randomizací musí být poskytnuta archivní nádorová tkáň z nádoru svalově invazivního uroteliálního karcinomu nebo biopsie metastatického uroteliálního karcinomu pro testování PD-L1
  • ECOG PS 0–2
  • Adekvátní hematologické a orgánové funkce

HLAVNÍ KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ ZE STUDIE

  • Autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stav vyžadující imunosupresi
  • Aktivní metastázy v CNS
  • Současná senzorická nebo motorická neuropatie stupně ≥ 2
  • Nekontrolovaný diabetes (hemoglobin A1C [HbA1c] ≥ 8 % nebo HbA1c ≥ 7 % se souvisejícími symptomy diabetu)
šipka dolů

Randomizace 1 : 1
(n = 886)

šipka dolů

(n = 442)

KEYTRUDA®
200 mgb přípravku podáváno intravenózně v 1. den každého 21denního cyklu
+
enfortumab vedotin
1,25 mg/kg přípravku podáváno intravenózně v 1. a 8. den každého 21denního cyklu

šipka dolů
šipka dolů

(n = 444)

gemcitabin
1000 mg/m2 přípravku podáváno intravenózně v 1. a 8. den každého 21denního cyklu
+
cisplatina 70 mg/m2 nebo karboplatina podáváno intravenózně dle volby zkoušejícího v 1. den každého 21denního cyklu

Léčba pokračovala do progrese onemocněníc, nepřijatelné toxicity nebo (v případě přípravku KEYTRUDA®) po dobu maximálně 35 cyklů (po dobu až cca 2 roky).
Léčba byla povolena i po progresi onemocnění, pokud byl ošetřující lékař toho názoru, že pacient má z této léčby klinický přínos a lék je snášen.

Stratifikace

  • Způsobilost k léčbě cisplatinou (způsobilý, nebo nezpůsobilý)
  • Exprese PD-L1 (vysoká: CPS ≥ 10, nebo nízká: CPS < 10)
  • Jaterní metastázy (přítomné, nebo nepřítomné)

Primární cílové parametry účinnosti:

  • celkové přežití (OS)
  • přežití bez progrese (PFS)c

Hlavní sekundární cílové ukazatele:

  • Míra objektivní odpovědi (ORR)c
  • Trvání odpovědi (DOR)c
  • Doba do progrese bolesti

V době zahájení studie nebyla udržovací léčba schválenou možností léčby. Jakmile byla schválena, došlo k úpravě protokolu. Udržovací léčba pak byla povolena, přičemž záleželo na volbě zkoušejícího a její dostupnosti, a mohla být nasazena po dokončení či vysazení léčby platinou.1

Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů po dobu 18 měsíců a poté každých 12 týdnů.
a Pacienti byli považováni za nezpůsobilé k léčbě cisplatinou, pokud splňovali alespoň 1 z následujících kritérií: clearance (míra glomerulární filtrace) 30–59 ml/min, ECOG PS ≥ 2, ztráta sluchu stupně ≥ 2 nebo srdeční selhání třídy III podle NYHA.
b Intravenózní podání trvalo 30 minut. V případě podání v tentýž den byl přípravek KEYTRUDA® podán po přípravku enfortumab vedotin.
c Podle hodnocení ze strany BICR za využití kritérií RECIST v1.1.

Reference:
1 Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med. 2024;390(10):875-888. doi:10.1056/NEJMoa2312117.

Zkratky:
CNS = centrální nervová soustava
CPS = kombinované pozitivní skóre
DOR = trvání odpovědi
EV = enfortumab vedotin
gem/plat = gemcitabin s cisplatinou nebo karboplatinou
ORR = míra objektivní odpovědi
OS = celkové přežití
PFS = přežití bez progrese onemocnění