Efektivita pembrolizumabu v první linii u pacienta s metastatickým dlaždicobuněčným karcinomem plic a chronickou infekcí virem hepatitidy C

MUDr. Jiří Švec, Ph.D., Onkologická klinika 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

Uvedená kazuistika pacienta s dlaždicobuněčným plicním karcinomem, který se vstupně prezentoval symptomatickou mozkovou metastázou, popisuje klinickou odpověď na pembrolizumab v první linii systémové léčby u nádoru s expresí PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) nad 50 %. Po pěti cyklech léčby byla zaznamenána kompletní morfometabolická regrese primárního tumoru i metastatických ložisek. Léčebný efekt přetrvával více než rok od přerušení imunoterapie pro elevaci jaterních enzymů, kdy byla následně diagnostikována a léčena chronická hepatitida C. Dále je stručně diskutována problematika podávání inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce (ICI, Immune Checkpoint Inhibitors) u pacientů s infekcí HCV (Hepatitis C Virus).

Kazuistika

Šedesátidevítiletý pacient byl přijat na interní kliniku Fakultní nemocnice Královské Vinohrady dne 5. 4. 2024 pro třes celého těla, primo záchyt hyperglykémie 27 mmol/l a arteriální hypertenzi. Dále udával několik dní trvající vertigo a pocit slabosti levostranných končetin. Anamnestické údaje byly velmi chudé. Kromě osteosyntézy levého bérce, kyčle a ramene po autonehodě neudával žádné interní či infekční komorbidity a neužíval chronicky žádné léky. Abúzus zahrnoval 4 piva 2× týdně, kouřil 20 cigaret denně asi 50 let a před 35 lety připustil krátkodobou aplikaci heroinu. Z laboratorních parametrů byla kromě hyperglykémie přítomna mírná elevace jaterních enzymů, což bylo přisuzováno udávanému chronickému abúzu alkoholu. Vstupně byla popsána paretická taxe levé horní končetiny a ataxie levé dolní končetiny, jinak bez neurologického deficitu. CT (počítačová tomografie) mozku prokázalo ložisko přibližně 22 mm parietálně vpravo s perifokálním edémem. Pacient dostal antiedematózní terapii, diabetes mellitus 2. typu byl iniciálně kompenzován inzulinoterapií a následně převeden na PAD (perorální antidiabetika) a byla titrována antihypertenzní terapie. Dále bylo provedeno CT trupu, které zobrazilo oválné ložisko v levé plíci 20 × 15 × 20 mm v S1/2 bez hilové či mediastinální lymfadenopatie, a doplněno MRI (magnetická rezonance) mozku, které zobrazilo expanzivní multilokulární ložisko 34 × 30 × 45 mm parietálně vpravo s výrazným perifokálním edémem (obr. 1A).

Obr. 1A: Vstupní MRI vyšetření s nálezem  ložiska  parietálně vpravo (34 x 30 x 45 mm) se sytícím se lemem a s výrazným perifokálním edémem; 1B: kontrola po 15 měsících od zahájení léčby pembrolizumabem bez známek recidivy.

Vzhledem k ne zcela typickému obrazu bylo v rámci diferenciální diagnostiky zvažováno ložisko charakteru mozkového abscesu, glioblastomu či mozkové metastázy, která se i přes popsané plicní ložisko jevila z pohledu radiologa jako méně pravděpodobná. Nádorové markery CEA (karcinoembryonální antigen), SCCA (antigen spinocelulárního karcinomu) a NSE (neuron-specifická enoláza) byly negativní. Po diskuzi v neuroonkologickém týmu byla indikována bioptická verifikace mozkového ložiska, která prokázala metastázu dlaždicobuněčného karcinomu s možným plicním původem. Bronchoskopie v lokální anestezii dne 24. 4. 2024 byla s normálním endobronchiálním nálezem a provedená TBB (transbronchiální biopsie) nezachytila nádorové elementy. Následně byla dne 26. 4. 2024 provedena extirpace mozkové metastázy. Pooperační průběh byl až na dva epileptické paroxysmy dále nekomplikovaný a dne 10. 5. 2024 byl pacient na antiepileptické medikaci propuštěn do ambulantní péče. Histologicky se jednalo o málo diferencovaný dlaždicobuněčný karcinom s fokálním rohověním, p40 pozitivní a TTF-1 negativní.

Pacient byl referován na naše pracoviště, kde jsme doplnili aktuální staging pomocí PET/CT (pozitronová emisní tomografie / počítačová tomografie) (obr. 2A) s nálezem FDG (fluorodeoxyglukóza) avidního tumoru přibližně 25 × 25 mm v horním laloku levé plíce bez spádové lymfadenopatie. Dále bylo popsáno FDG avidní ložisko přibližně 31 × 13 mm v podkoží pravého epigastria a další ložiska v oblasti pravého semenného váčku a při horním pólu pravé ledviny, vše suspektní z viabilní neoplazie. Nález definoval staging cT1cN0M1c, stadium IVB dle AJCC (American Joint Committee on Cancer), 8. verze. PD-L1 imunobarvení z mozkové metastázy bylo pozitivní s TPS (Tumor Proportion Score) 60 % a pacient byl diskutován na pneumoonkologickém MDT (multidisciplinární tým) s indikací k systémové léčbě. Imunoterapie pembrolizumabem ve třítýdenním dávkovacím režimu byla po implantaci portu pro nedostatečný periferní žilní přístup zahájena dne 17. 7. 2024.

Obr. 2A: Vstupní stagingové PET/CT vyšetření –  tumor v horním laloku levé plíce (25 x 25 mm),  metastáza v podkoží pravého epigastria (31 x 13 mm), dále meta v oblasti pravé ledviny a pravého semenného váčku; 2B: Kontrolní vyšetření po 15 měsících od zahájení imunoterapie – v místě tumoru v horním laloku levé plíce je patrno drobné neavidní reziduum; v místě metastázy v podkoží pravého epigastria se zobrazuje neavidní pruhovitá opacita, také ostatní meta ložiska již nejsou patrna. Prezentovány jsou fuzní PET/CT skeny.

Léčba pembrolizumabem probíhala bez obtíží a pacient pozoroval významné zmenšování až vymizení podkožní metastázy v pravém epigastriu. Také první CT restaging ukázal zmenšení primárního tumoru i popsaných metastáz. Z nežádoucích účinků se dostavila hypotyreóza stupně 2, řešená substituční léčbou. Pro zvýšení jaterních testů stupně 2 dle CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) byla imunoterapie po 5. cyklu dne 9. 10. 2024 přerušena a byla doplněna sérologie hepatitid s výsledkem svědčícím pro prodělanou infekci hepatitidou B a pozitivní reaktivitou v anti-HCV vyšetření. PCR (polymerázová řetězová reakce) stanovení virové HBV DNA bylo negativní a HCV RNA pozitivita s virovou náloží 2,31 × 10⁵ IU/ml prokázala infekci hepatitidou C.

Pacient byl odeslán na infekční kliniku, kde byla potvrzena infekce HCV genotypu 2a/c při pokročilé jaterní steatofibróze s přechodem do cirhózy. Následně úspěšně absolvoval předepsanou 12týdenní antivirovou léčbu kombinací sofosbuvir/velpatasvir s vymizením cirkulující virové nálože. Po dobu antivirové léčby byl pacient pravidelně sledován pomocí zobrazovacích metod i laboratorních vyšetření; docházelo k významné regresi velikosti primárního plicního tumoru i všech metastatických ložisek a k postupné normalizaci jaterních testů. Schématický přehled terapie pembrolizumabem i antivirotiky ve vztahu k vývoji hodnot jaterních enzymů je uveden na obr. 3.

Obr. 3: Schématické zobrazení vývoje hodnot ALT (alaninaminotransferáza) a AST (aspartátaminotransferáza) během terapie pembrolizumabem a antivirové léčby sofosbuvir/velpatasvir.

Vzhledem k významnému časovému odstupu od přerušení imunoterapie a přetrvávání dobrého léčebného efektu byl pacient nadále dispenzarizován. Opakované PET/CT trupu s MRI mozku zobrazilo v místě původního tumoru levého horního laloku pouze drobné jizevnaté metabolicky neaktivní reziduum (obr. 2B). Kompletně regredovala i další hypermetabolická ložiska v oblasti břišní stěny vpravo subkostálně, pravé ledviny i pravého semenného váčku. Na MRI mozku byl patrný pooperační defekt parietálně vpravo bez známek recidivy (obr. 1B).

Závěr a diskuse

Zavedení imunoterapie vedlo ke zlepšení léčebných výsledků a prognózy pacientů s metastatickým nemalobuněčným plicním karcinomem bez onkogenních řídících mutací typu EGFR a ALK. Pembrolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru PD-1 (Programmed Death-1), blokuje interakci receptoru PD-1 s ligandy PD-L1 a PD-L2. Ve studii KEYNOTE-024 u dosud neléčených pacientů s metastazujícím NSCLC s expresí PD-L1 TPS ≥ 50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK vedla monoterapie pembrolizumabem ve srovnání s chemoterapií k prodloužení přežití bez progrese i celkového přežití a k vyšší četnosti objektivních odpovědí. Pětiletá data studie KEYNOTE-024 uvádějí ORR 46,1 % vs. 31,1 %, mPFS 7,7 vs. 5,5 měsíce, mOS 26,3 vs. 13,4 měsíce a mDOR 29,1 vs. 6,3 měsíce při povoleném crossoveru v 66 %. Studie zahrnovala převážně adenokarcinomy, přičemž dlaždicobuněčná histologie tvořila přibližně 20 % případů a kompletní odpověď byla popsána u 4,5 % pacientů léčených pembrolizumabem. Výše popsaná kazuistika dokládá protinádorovou aktivitu pozorovanou v tomto individuálním klinickém případě, kdy po pěti cyklech došlo ke kompletní morfometabolické remisi, která přetrvávala i po následujících 13 měsíců od ukončení imunoterapie pro elevaci jaterních testů. Klinický význam pembrolizumabu v této indikaci je reflektován také hodnocením ESMO-MCBS pro KEYNOTE-024. V individuálním případě popsaném v této kazuistice byla pozorována hluboká a dlouhodobě přetrvávající odpověď, jejíž další trvání vyžaduje pokračující sledování.

Dalším specifikem tohoto případu byl současný výskyt chronické infekce hepatitidou C. Pacienti s infekcí virem hepatitidy B nebo hepatitidy C byli z klinických studií s pembrolizumabem obecně vyloučeni, a proto jsou informace o bezpečnosti a účinnosti inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce u této populace omezené. V případě klasické chemoterapie vedoucí k imunosupresi je riziko reaktivace HCV infekce známé; v případě podávání ICI jsou dostupné důkazy omezené. Potenciálním rizikem může být reaktivace HCV infekce nebo vyšší výskyt imunitně podmíněné hepatitidy v terénu již poškozených jaterních buněk. Dostupná retrospektivní data naznačují, že podávání ICI u pacientů s HCV infekcí může být při pečlivém monitorování proveditelné, nicméně důkazy jsou omezené a tito pacienti vyžadují individuální posouzení poměru přínosu a rizika. U našeho pacienta došlo k nárůstu jaterních enzymů odpovídajícímu toxicitě stupně 2, což vedlo k přerušení imunoterapie pembrolizumabem po pátém cyklu. Vzhledem k absenci vstupního stanovení virové nálože před zahájením imunoterapie nebylo možné jednoznačně odlišit, zda se jednalo o manifestaci chronické infekce hepatitidy C, nebo o imunitně podmíněnou elevaci jaterních enzymů. Pacient byl léčen antivirotiky a při dosažení kompletní morfometabolické odpovědi byl dále dispenzarizován. I vzhledem k NGS výsledku, kdy byly nalezeny inaktivační mutace v tumor supresorových genech TP53, PTEN a CDKN2A/B, nízká TMB (nádorová mutační nálož) s 6 mut/Mb a mikrosatelitně stabilní status (MSS), celkově tedy bez detekce targetabilní mutace, bude v případě progrese zvažováno opětovné nasazení pembrolizumabu v souladu s aktuálním klinickým stavem pacienta a platnými doporučeními.