Pembrolizumab jako volba do 1. linie u pacienta s generalizovaným maligním melanomem, BRAF nemutovaným

Scientists discussion in lab

MUDr. Kateřina Bohuňovská
Ústav radiační onkologie Fakultní nemocnice Bulovka a 1. LF UK

Pembrolizumab je v současnosti, na základě údajů z klinických studií, registrován v řadě indikací a klinické zkušenosti se rychle rozšiřují. Je prvním schváleným inhibitorem PD-1 pro léčbu pokročilého maligního melanomu. Tato indikace je výsledkem klinické studie KEYNOTE-001, kam byli randomizováni pacienti s progresí onemocnění po ipilimumabu či BRAF inhibitoru v rámci 1. linie a ve 2. linii dosáhli léčebné odpovědi podáním pembrolizumabu, s nízkou toxicitou spojenou s podáním imunoterapie. Kazuistika popisuje průběh léčby pembrolizumabem v 1. linii metastatického maligního melanomu.

ANAMNÉZA

Pacient, ročník 1936, při zahájení systémové léčby melanomu 83letý.

V říjnu 2019 vyšetřován na interně pro kolapsové stavy, pády s tahem doleva. Laboratorně zjištěna resistentní hyponatrémie, přijat k substituci a dovyšetření. Na CT mozku bez významnější patologie, ale SONO karotid vpravo prokazuje kritickou stenozu ACI.
Pacient předán cévním chirurgům k urgentnímu operačnímu řešení, provedena endarterectomie.
V rámci fyzikálního vyšetření při přijetí na internu zjištěna objemná, nehomogenně pigmentovaná makula na zádech, proto vyšetřen ještě dermatologem a vyslovena suspekce na superfi ciálně se šířící maligní melanom s nodulární lézí v horní 1/3 léze. Doporučena široká excize s lemem 2 cm + SLN, vzhledem k velikosti ložiska 7×5 cm a nodulárnímu projevu vel. 1 cm. Doplněno ještě SONO axill a inquin bilat., obě negativní stran generalizace. Pacient udává, že „znaménko“ na zádech má mnoho let, změny v zabarvení a struktuře si nevšiml.

28. 11. 2019 provedena široká excize s disekcí axilly vpravo na odd. plastické chirurgie FN Bulovka.
Histologicky verifikován nodulární melanom Breslow 13 mm, laterální resekční kraje 14 mm, spodina 2 mm (satelit). Tumor nedosahuje do okrajů excize. Vyšetřeno celkem 9 uzlin z pravé axilly, v jedné prokázána metastáza maligního melanomu. Staging negativní, provedeno celotělové CT vyšetření v 12/2019. Pacient prezentován na multidisciplinárním melanomovém týmu (MDT), doporučena dispenzarizace na dermatologii. Adjuvantní imunoterapie ještě neměla registraci, proto neaplikována!

19. 5. 2020 přichází akutně na dermatologii pro zvětšující se bolestivou resistenci v P axille. Doplněno CT vyšetření, kde potvrzen paket nádorově infiltrovaných uzlin a nově metastázy v játrech – na bazi S3 při lig. falciforme hypodenzní ložisko velikosti 27x26x11 mm, další hypodenzní ložisko v S8 vel. 7 mm a v S5 vel. 5 mm. Jaterní parenchym je obvyklé denzity.
Pacient odeslán na naše pracoviště k rozhodnutí o další terapii. MDT indikován k imunoterapii ev. kombinace s radioterapií na rychle progredující lokální nález, nebo sekvenčně.
Doplněno ještě CT mozku k vyloučení generalizace do CNS, ta neprokázána.

8. 6. 2020 se pacient dostavil na chemoambulanci k naplánování imunoterapie v doprovodu dcery ve výkonnostním stavu PS 2 dle WHO.
V pravé axille hrbolatý, lividní paket uzlin cca 15x15cm, s exulcerací na 2 místech paketu, kontaktně krvácející. Nadklíčky volné, levá axilla bez hmatné resistence, hepar v oblouku.
Pacientovi překáží krvácející „boule“ v podpaží, nemůže připažit ruku, bolesti na stupnici VAS 7/10 při pohybu, v klidu VAS 2/10, ale s dobrým efektem Algifenu nebo Tramalu v kapkách. Dušnost neguje, teploty neguje, močení a stolice v normě, chuť k jídlu dobrá, váhu si drží.
Vzhledem k rozsahu postižení v pravé axille jsme zvolili v 1. době paliativní radioterapii se záměrem primárně hemostyptickým a analgetickým. Pacient byl při příchodu na ambulanci chemoterapie ve výkonnostním stavu PS 2 dle WHO, což dle úhradových podmínek neumožňuje imunoterapii aplikovat.

22. 6. 2020 zahájena zevní radioterapie na oblast TU pravé axilly s ochr. lemem do CLD 20.0 Gy, aplikováno celkem 5 frakcí á 4.0 Gy ve dnech 22. 6. – 26. 6. 2020.
Po ukončení radioterapie pacient přichází na ambulanci k rozhodnutí o dalším postupu. Cítí se lépe, i objektivně stav výrazně zlepšen, nyní PS 1 dle WHO, resistence v P axille v regresi, již nekrvácí, nebolí, analgetika užije jen výjimečně. Doplňuji kompletní laboratorní vyšetření před imunoterapií, včetně kortizolu, TSH, fT4, fT3, endokrinologické vyšetření.
Pacient se cítí dobře a chce se dále léčit, z efektu radioterapie je nadšený.

Plánuji systémovou léčbu, vzhledem k interním komorbiditám – stenoza ACI, hypertense, nově dg. diabetes při hospitalizaci na interně pro minerálový rozvrat – a věku pacienta volím pembrolizumab v monoterapii, neshledávám žádné kontraindikace k podání imunoterapie.
Pacient podepisuje informovaný souhlas s léčbou a poučení o možných rizicích a nežádoucích účincích.

Léčba zahájena 16. 7. 2020 dávkou 200 mg i.v., režim třítýdenní.
Bez komplikací aplikovány čtyři cykly pembrolizumabu, poslední od 25. 9. 2020, pacient se cítí lépe než před zahájením léčby, vysadil postupně analgetika.

1. restaging CT 16. 10. 2020

– RECIST 1.1 neaplikovatelný, bez měřitelných ložisek – lymfadenopatie v pravé axile po RT v regresi, pouze s reziduálními nesytícími se cárovitými změnami, drobné hypodenzity jater <10mm, bez nové lymfadenopatie či přesvědčivých metastatických ložisek. Dva drobné noduly centrilobulárně dorzálně a dorzolaterálně v levém dolním plicním laloku – pravděpodobněji bronchiální (zánětlivé) etiologie než metastázy.
Pacient pokračuje v imunoterapii pembrolizumabem, podáváme další 4 cykly.

2. restaging CT 11. 1. 2021

– stacionární nález v pravé axille, pouze postirradiační změny, bez známek tumoru, játra bez nálezu metastáz. Vzhledem k výborné toleranci léčby a excelentní léčebné odpovědi hodnocené jako kompletní regrese nabídnuto pacientovi pokračování v imunoterapii nebo pauza v léčbě.
Pacient je nadále PS 1 dle WHO, chce pokračovat.

Aplikováno celkem 25 cyklů pembrolizumabu 200 mg Q3W, v období od 7/2020 do 2/2022, poslední od 14. 2. 2022.

Na CT 20. 2. 2022 v rámci plánovaného restagingu nově nález embolizace plicní, nález náhodný.
Plicní embolizace ve větvích a. pulmonalis l. dx. pro dolní lalok a pro S3 l. dx., progrese konsolidací, nyní výrazné konsolidace v L plíci, mírná progrese i v P plíci. Fluidothorax vlevo. Mírná progrese nodularity v L plíci, nově menší nodularita v P plíci.
Pacient byl indikován k hospitalizaci k nastavení antikoagulační terapie a k dovyšetření.
Vstupně byl pacient klinicky pouze lehce námahově dušný, laboratorně elevace zánětlivých parametrů, proto nasazena ATB léčba. Rychlá regrese obtíží i labor. markerů. Po kontrolním odběru anti-Xa upravena dávka LMWH do dostatečné laboratorní odpovědi a pacient dimitován do domácího ošetřování. Imunoterapie ukončena, pacient předán do dispenzární ambulance.

Od 3/2022 byl bez onkologické léčby, pravidelně sledován, zobrazovací vyšetření á 4-6 měsíců.

Poslední kontrola u nás v 6/2024, na CT nadále bez známek lokální recidivy, lymfadenopatie či generalizace nádorového onemocnění.

9/2024 exitus letalis, doma, ve spánku, ve věku 89 let, bez známek nádorového onemocnění, bez souvislosti s toxicitou imunoterapie.

OBRAZOVÁ DOKUMENTACE:1

Snímek axilly před zahájením léčby a po jejím ukončení. Dokládající dosažení kompletní regrese.

Před zahájením léčby:

Po ukončení léčby:

Snímek axilly před zahájením léčby a po jejím ukončení. Dokládající dosažení kompletní regrese.

ZÁVĚR:

Monoterapie pembrolizumabem, jak dokazuje tento případ, je léčba účinná a bezpečná.
Na základě dostupných dat z klinických studií s imunoterapií je favorizována léčba kombinací ipilimumab/nivolumab nebo nově pro vybranou skupinu pacientů relatlimab/nivolumab. Existuje však podskupina pacientů, u kterých vzhledem k vyššímu riziku toxicity kombinované léčby zvolíme do 1. linie monoterapii.

JEDNÁ SE O PACIENTY:2

Věková hranice samozřejmě neovlivňuje léčebnou taktiku, musí být více faktorů a definitivní rozhodnutí vždy probíhá v rámci multidisciplinárního týmu.

Reference:

1. Archiv autora, publikováno se souhlasem pacienta.

2. Modrá kniha ČOS, platnost od 1. 2. 2025.