Triple-negativní karcinom prsu

Terapeutické indikace

Přípravek KEYTRUDA^® je v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v monoterapii v adjuvantní léčbě indikován k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy.¹

Přípravek KEYTRUDA^® je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS≥10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.¹

Léčba pacientů s časným triple-negativním karcinomem prsu s vysokým rizikem recidivy

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Design klinické studie KEYNOTE-522^2,3

Randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3 u 1 174 pacientů s nově diagnostikovaným, dříve neléčeným časným stádiem TNBC s vysokým rizikem recidivy.

^a Randomizace byla stratifikována podle stavu lymfatických uzlin (pozitivní vs. negativní), velikosti nádoru (T1/T2 vs. T3/T4) a výběru dávkování karboplatiny (každé tři týdny vs. každý týden).
^b Všechna studijní medikace byla podávána intravenózně.

Charakteristiky pacientů^2,3*

* Uvedené údaje vycházejí z populace se záměrem léčit (ITT). Z důvodu zaokrouhlování a chybějících dat nemusí být součet procentuálních hodnot roven 100. ULN znamená horní hranici normálního rozmezí.
^a Pozitivita ligandu receptoru programované smrti 1 (PD-L1) byla definována jako kombinované pozitivní skóre 1 nebo vyšší. Kombinované pozitivní skóre PD-L1 bylo definováno jako počet PD-L1-pozitivních buněk (nádorové buňky, lymfocyty a makrofágy) dělený celkovým počtem nádorových buněk a vynásobený 100.
^b Skóre výkonnostního stavu podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nabývá hodnot od 0 do 5, přičemž 0 znamená nepřítomnost žádných příznaků a vyšší skóre znamená větší disabilitu.
^c Nádory s expresí receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) rovnou 0 nebo 1 podle imunohistochemické analýzy byly negativní. Všechny nádory s expresí HER2 2+ podle imunohistochemické analýzy byly negativní pro amplifikaci HER2 in situ hybridizací.

Výsledky klinické studie KEYNOTE-522

Výsledky OS v ITT populaci^4,5

U pacientek s časným nebo lokálně pokročilým stadiem TNBC s vysokým rizikem recidivy léčených kombinací přípravku KEYTRUDA^® + chemoterapie^a v neoadjuvanci a následně přípravkem KEYTRUDA^® v adjuvanci došlo ke 34% snížení rizika úmrtí v porovnání s ramenem placebo + chemoterapie^a v neoadjuvanci a placebo v adjuvanci při mediánu sledování 75,1 měsíce (rozmezí 65,9-84,0 měsíce).

^a Karboplatina/paklitaxel následovaný doxorubicinem a cyklofosfamidem nebo epirubicinem a cyklofosfamidem.
^b Vážený průměr poměru rizik (HR) s váženým počtem událostí před a po dvouletém sledování byl 0,66.

Celkové přežití u předem specifikovaných skupin pacientek (medián sledování 75,1 měsíce)^4,5

LIMITACE: Studie KEYNOTE-522 nebyla navržena tak, aby detekovala rozdíly v léčebném účinku v těchto podskupinách, stejně tak nebylo pro tuto analýzu plánováno žádné statistické testování, tudíž nelze vyvozovat žádné závěry. Výsledky exploratorní analýzy těchto podskupin by měly být interpretovány s opatrností vzhledem k počtu pacientek, potencionálním nerovnováhám ve vstupních charakteristikách těchto pacientek a kvůli modelu proporcionálního rizika, který zde nebyl dodržen.

Míra pCR²

64,8 % pacientek léčených kombinací přípravku KEYTRUDA^® + chemoterapie dosáhlo kompletní patologické odpovědi.²

KEYNOTE-522: V předem specifikované analýze při mediánu sledování 15,5 měsíce bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v míře pCR^a s přípravkem KEYTRUDA^® plus chemoterapie oproti placebu plus chemoterapie.²
• pCR byla definována jako nepřítomnost invazivního nádoru v prsu a lymfatických uzlinách (ypT0/Tis ypN0) dle zaslepeného hodnocení místního patologa v době definitivní chirurgické léčby.

^a Na základě předem specifikované průběžné analýzy pCR (porovnáno s hladinou významnosti 0,003).
^b Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody stratifikované podle stavu lymfatických uzlin, velikosti nádoru a volby dávkování karboplatiny.

Kaplan-Meierova křivka EFS v ITT populaci³

U pacientek léčených v časném stádiu TNBC kombinací přípravku KEYTRUDA^® + chemoterapie v neoadjuvanci a následně přípravkem KEYTRUDA^® v monoterapii v adjuvanci došlo ke snížení rizika recidivy onemocnění o 37%.³

KEYNOTE-522: Při mediánu sledování 39,1 měsíce bylo prokázáno statisticky významné prodloužení EFS^a při neoadjuvantním podání LP KEYTRUDA^® plus chemoterapie následovaným adjuvantní léčbou LP KEYTRUDA^® oproti neoadjuvantnímu podání placeba plus chemoterapie následovaným adjuvantním podáním placeba³
• EFS bylo definováno jako čas od randomizace do prvního výskytu kterékoliv z následujících příhod: progrese onemocnění znemožňující definitivní chirurgickou léčbu, lokální nebo vzdálená rekurence, vznik druhé primární malignity nebo smrt z jakékoliv příčiny.
• Odhadovaná míra přežití bez příhody po 36 měsících byla 84,5 % (95% CI: 81,7–86,8) ve skupině s neoadjuvantním podáváním LP KEYTRUDA^® plus chemoterapie následovaným adjuvantní léčbou LP KEYTRUDA^® v porovnání se 76,8 % (95% CI: 72,2–80,7) ve skupině s neoadjuvantním podáváním placeba plus chemoterapie, následovaným podáváním placeba.³

^a Na základě předem specifikované průběžné analýzy EFS (porovnáno s hladinou významnosti 0,0052).
^b Na základě Coxova regresního modelu a Efronovy metody s léčbou jako proměnnou, stratifikovanou podle stavu lymfatických uzlin, velikosti nádoru a volby dávkování karboplatiny.
^c Na základě log-rank testu stratifikovaného podle stavu lymfatických uzlin, velikosti nádoru a volby dávkování karboplatiny.

Analýza přežití bez příhody v podskupinách³

U pacientek léčených v časném stadiu TNBC kombinací přípravku KEYTRUDA^® + chemoterapie v neoadjuvanci a následně přípravkem KEYTRUDA^® v monoterapii v adjuvanci došlo ke klinicky významnému snížení rizika recidivy onemocnění i po 5 letech bez ohledu na expresi PD-L1.^5,*

EFS^a v protokolem předem specifikované, šesté průběžné analýze pro pacienty léčené kombinací KEYTRUDA^® + chemoterapie^b / KEYTRUDA^® vs. placebo + chemoterapie^b / placebo.^5,*
Medián sledování^c: 63,1 měsíce (53,9-72,0)

EFS napříč předem specifikovanými podskupinami^5,*

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

EFS dle PCR (ypT0/Tis ypNO)*

EFS^a v protokolem předem specifikované, šesté průběžné analýze pro pacienty léčené kombinací KEYTRUDA^® + chemoterapie^b / KEYTRUDA^® vs. placebo + chemoterapie^b / placebo.^5,*
Medián sledování^c: 63,1 měsíce (53,9-72,0)

Pacienti mají být léčeni přípravkem KEYTRUDA^® v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantním podání. Poté pokračovat v adjuvantním podávání přípravku KEYTRUDA^® v monoterapii po chirurgickém výkonu.¹

Dávkování^2,3

Reference

1. SPC přípravku KEYTRUDA^® na www.sukl.cz.
2. Schmid P et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. NEJM 2020;382:810-21.
3. Schmid P et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. NEJM 2022;386:556-67.
4. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al.; KEYNOTE-522 Investigators. Overall survival with pembrolizumab in early-stage triple-negative breast cancer. N Engl J Med. Published online September 15, 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2409932.
5. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo + chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage triple-negative breast cancer: Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. Presented at ESMO Congress; September 13-17, 2024; Barcelona Spain.
6. Schmid P, Cortez J, Dent R, et al. Pembrolizumab or placebo + chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage triple-negative breast cancer: updated event-free survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. Slide deck presented at: European Society for Medical Oncology; October 20, 2023; Madrid, Spain.

TNBC = triple-negativní karcinom prsu; PD-L1 = ligand receptoru programované buněčné smrti 1; AUC = plocha pod křivkou; ECOG PS = výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group; PD-1 = receptor programované buněčné smrti 1. HR = poměr rizik; R = randomizace; pCR = patologická kompletní odpověď; EFS = přežití bez příhody; HER2 = lidský epidermální růstový faktor 2; ULN = horní hranice normálu; AC = doxorubicin + cyklofosfamid; EC = epirubicin + cyklofosfamid; ITT = se záměrem léčit.

Zkušenosti s léčbou přípravkem KEYTRUDA^® u pacientek s časným triple-negativním karcinomem prsu s vysokým rizikem recidivy

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Diagnostika pacientek s triple-negativním karcinomem prsu

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Léčba pacientů s pokročilým triple-negativním karcinomem prsu

Design klinické studie KEYNOTE-355^1,2

Přípravek KEYTRUDA^® byl zkoumán s třemi různými chemoterapeutickými režimy (paklitaxel, nab-paklitaxel nebo gemcitabin s karboplatinou) v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 s 847 pacienty s pokročilým TNBC.^1,2

Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo do doby maximálně 24 měsiců.
^b Randomizace (2 : 1) byla stratifikována podle chemoterapeutického režimu (paklitaxel nebo nab-paklitaxel nebo gemcitabin s karboplatinou), nádorové exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1) stanovené pomocí soupravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním podání (ano vs. ne).
^c Všechna studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí.
^d Hodnoceno zaslepenou centrální nezávislou komisí (BICR). PFS hodnocené BICR na základě kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1), modifikovaných ke sledování maximálně 10 cílových lézí a maximálně pěti cílových lézí na vyšetřovaný orgán v podskupině pacientů s CPS ≥ 10.
AUC = plocha pod křivkou; IHC = imunohistochemie.

Výchozí charakteristiky, ITT⁴

Výsledky klinické studie KEYNOTE-355^1,2,5

38 % (323/847) pacientů s pokročilým TNBC v klinické studii KEYNOTE-355 mělo nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 10.^1,2

Studie prokázala 35% snížení rizika progrese nebo úmrtí (HR = 0,65; 95% CI 0,49–0,86; p = 0,0012^a) u pacientů s nádory exprimujícími PD-L1 s CPS ≥ 10 randomizovaných do léčebného ramene pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií.^1,2,5

^a HR na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu. Jednostranná hodnota p na základě stratifikovaného log rank testu.

OS v populaci pacientů s expresí PD-L1 s CPS ≥ 10^1,5

PŘEŽITÍ BEZ PROGRESE (PFS)³

MÍRA OBJEKTIVNÍ ODPOVĚDI (ORR)³

Hodnoceno bylo u 220 pacientů s CPS ≥ 10 v rameni KEYTRUDA + paklitaxel nebo nab-paklitaxel nebo gemcitabin-karboplatina a u 103 pacientů s CPS ≥ 10 v rameni placebo + paklitaxel nebo nab-paklitaxel nebo gemcitabin-karboplatina.

TRVÁNÍ ODPOVĚDI³

Reference

1. Cortes J et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020; 396(10265):1817-1828.
2. Cortes J et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020; 396(10265):1817-1828. Supplementary appendix.
3. Cortes J et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226.
4. SPC přípravku KEYTRUDA® na www.sukl.cz.
5. Rugo HS et al. KEYNOTE-355: Final results from a randomized, double-blind, phase 3 study of first-line pembrolizumab + chemotherapy versus placebo chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer. Presented at ESMO 2021.

CPS = kombinované pozitivní skóre; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; nab-paklitaxel = paklitaxel ve vazbě na protein; PD-L1 = ligand receptoru programované buněčné smrti 1. 

Bezpečnost

Bezpečnostní profil dle studie KEYNOTE-522

Bezpečnostní profil byl konzistentní s již známými profily jednotlivých režimů. V rameni KEYTRUDA^® + chemoterapie došlo k vyššímu výskytu imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, zejména endokrinopatií. Většinou se jednalo o nežádoucí účinky nízkého stupně, které byly úspěšně zvládnuty přerušením léčby, podáním glukokortikoidů nebo hormonální substitucí. Některé imunitně zprostředkované nežádoucí účinky mohou být nicméně nevyléčitelné a mohou vést k dlouhodobé léčbě.

Bezpečnostní profil dle studie KEYNOTE-355

KEYNOTE-355: S léčbou související nežádoucí příhody (TRAE)³

KEYNOTE-355: Imunitně podmíněné nežádoucí příhody a reakce na infuzi³

Reference

1. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo + chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage triple-negative breast cancer: Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. Presented at ESMO Congress; September 13-17, 2024; Barcelona Spain.
2. Schmid P, Cortez J, Dent R, et al. Pembrolizumab or placebo + chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage triple-negative breast cancer: updated event-free survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. Slide deck presented at: European Society for Medical Oncology; October 20, 2023; Madrid, Spain.
3. Cortes J, Cescon D, Rugo H & all. KEYNOTE-355 Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial Lancet 2020; 396; 1817-28.

Podmínky úhrady

Lokálně pokročilý nebo časný triple-negativní karcinom prsu s vysokým rizikem recidivy^1,2

Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.

Pembrolizumab je hrazen u dospělých pacientů v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v adjuvantní léčbě v monoterapii u pacientů s časným triple-negativním karcinomem prsu s vysokým rizikem recidivy.

Léčba je hrazena u pacientů se stavem výkonnosti 0-1 dle ECOG.V případě nutnosti ukončení léčby jedné složky z podávané kombinace z důvodu její netolerance je možné pokračovat v podávání ostatních léčiv. Léčba je hrazena maximálně po dobu 12 měsíců od zahájení neoadjuvantní fáze léčby.

Lokálně rekurentní neresekovatelný nebo metastazující triple-negativní karcinomu prsu^1,3

Pembrolizumab je v kombinaci s paklitaxelem hrazen k léčbě lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10.
Pacienti kumulativně splňují následující podmínky:
a) výkonnostní stav 0-1 dle ECOG;
b) bez předchozí systémové léčby pro metastatické onemocnění;
c) bez přítomnosti klinicky aktivních mozkových metastáz anebo jsou mozkové metastázy adekvátně léčené;
d) nejsou indikováni k chemoterapeutickému režimu na bázi platiny ani k režimu na bázi antracyklinu.
Kombinace pembrolizumabu s paklitaxelem vázaným na albumin je za předpokladu splnění výše uvedených podmínek hrazena pouze u pacientů nevhodných k léčbě paklitaxelem z důvodu kontraindikace nebo nežádoucích účinků.

Reference

1. SPC přípravku KEYTRUDA® na www.sukl.cz.
2. Podmínky úhrady přípravku KEYTRUDA® v indikaci časného triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy na www.sukl.cz.
3. Podmínky úhrady přípravku KEYTRUDA® v indikaci metastatického triple-negativního karcinomu prsu na www.sukl.cz.

CZ-OBR-00008 (10.0), datum přípravy: říjen 2024
Zkrácená informace o přípravku KEYTRUDA^® k dispozici ZDE.