Adjuvantní léčba renálního karcinomu

Indikace

LP KEYTRUDA^® je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s renálním karcinomem (renal cell carcinoma, RCC) se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii, nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí.¹

Vhodný pacient

Vstupní kritéria

^aPacienti s metastatickým onemocněním, kteří podstoupili kompletní resekci primárního nádoru a metastatických lézí.

Vylučující kritéria: pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi byli vyloučeni.
M0 = bez metastáz; M1 = vzdálené metastázy; N0 = bez metastáz v regionálních lymfatických uzlinách; N1 = postižení regionálních lymfatických uzlin; pT = primární nádor.

Výsledky klinické studie KEYNOTE-564

Výsledky klinické studie KEYNOTE-564: primární analýza (medián sledování 24 měsíců)

Kaplan-Meierovy odhady přežití bez onemocnění (DFS) v klinické studii KEYNOTE-564³

Medián času od randomizace do uzavření databáze: 24,1 měsíce (rozmezí: 14,9–41,5 měsíce)

Další informace

Pozorované příhody: 109/496 (22 %) u LP KEYTRUDA^® vs. 151/498 (30 %) u placeba.
Medián DFS: nedosažen ani v jedné skupině.
V době analýzy DFS nebyla data pro OS dostatečně zralá, úmrtí bylo zaznamenáno u 5 % celkové populace.

^bNa základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
^cNa základě stratifikovaného log rank testu.
^dHodnota p (jednostranná) je srovnána s hranicí 0,0114.

DFS = přežití bez onemocnění; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti.

Výsledky klinické studie KEYNOTE-564: následná exploratorní analýza (medián sledování 30 měsíců)

LIMITACE: Pro tuto aktualizovanou analýzu nebylo provedeno žádné formální statistické testování, a proto nelze vyvodit jasné závěry.
HR = 0,63 (95% CI: 0,50–0,80); nominální p<0,0001

Kaplan-Meierovy odhady DFS v klinické studii KEYNOTE-564^2,4

Medián času od randomizace do uzavření databáze: 30,1 měsíce (rozmezí: 20,8–47,5 měsíce)

Další informace

Pozorované příhody: 114/496 (23 %) u LP KEYTRUDA^® vs. 169/498 (34 %) u placeba.
Medián DFS: nedosažen ani v jedné skupině.

37% redukce rizika rekurence onemocnění, vzniku metastáz nebo smrti v porovnání s placebem.

DFS = přežití bez onemocnění; HR = poměr rizik; CI – interval spolehlivosti.

Design klinické studie KEYNOTE-564

Design klinické studie

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3 s 994 pacienty.³

Populace pacientů

Pacienti s RCC se středním až vysokým nebo vysokým rizikem rekurence po nefrektomii, nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí.

Hlavní vylučující kritéria

Pacienti byli z klinického hodnocení vyloučeni, pokud:

• podstoupili předchozí systémovou léčbu pokročilého RCC,
• měli aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stav vyžadující imunosupresi.

Nefrektomie

Pacienti museli podstoupit částečnou nefroprotektivní nebo radikální kompletní nefrektomii (účastníci s M1 bez průkazu onemocnění po chirurgickém výkonu také kompletní resekci solidních, izolovaných metastatických lézí měkkých tkání) s negativními chirurgickými okraji ≥ 4 týdny před screeningem.

Randomizace (1 : 1) (N = 994)

Cílové parametry

Hlavní cílový parametr účinnosti:

• Zkoušejícím hodnocené přežití bez onemocnění (DFS), definované jako čas do rekurence, vzniku metastáz nebo smrti^3,e

Další cílový parametr:

• Celkové přežití (OS)

Charakteristiky pacientů

Vstupní charakteristiky pacientů (N = 994)

Všichni pacienti při randomizaci:

• střední až vysoké riziko rekurence: 86 %
• vysoké riziko rekurence: 8 %
• M1 bez průkazu onemocnění po chirurgickém výkonu: 6 %
• Medián věku: 60 let (rozmezí: 25 až 84 let), 33 % ve věku 65 let a starších
• Muži: 71 %
• ECOG PS 0: 85 %; ECOG PS 1: 15 %
• bez postižení lymfatických uzlin (N0): 94 %
• sarkomatoidní znaky: 11 %
• radikální nefrekotmie: 92 %
• částečná nefrektomie: 8 %

^eDFS, hodnocené zkoušejícím, je definováno jako čas od randomizace do první dokumentované lokální nebo vzdálené rekurence RCC nebo smrti z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo jako první.³

ECOG PS = výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group; M0 = bez metastáz; M1 = vzdálené metastázy; N0 = bez postižení regionálních lymfatických uzlin; N1 = postižení regionálních lymfatických uzlin.

Vybrané NCCN Guidelines^® pro management karcinomu ledviny

Pembrolizumab (LP KEYTRUDA^®) je jedinou možností imunoterapie v kategorii 2A doporučenou po nefrektomii k adjuvantní léčbě pacientů se⁵:

• světlobuněčným RCC ve stadiu II a grade 4+ nebo sarkomatoidními znaky
• světlobuněčným RCC ve stadiu III
• světlobuněčným RCC ve stadiu IV po resekci metastáz v průběhu jednoho roku po nefrektomii

Kategorie 2A₄ = na základě nižší hladiny důkazů existuje jednotný konsenzus National Comprehensive Cancer Network^® (NCCN^®), že tato intervence je vhodná.

NCCN neposkytuje žádné záruky jakéhokoli druhu týkající se jejich obsahu, použití nebo aplikace a zříká se jakékoliv odpovědnosti za jejich aplikaci nebo použití jakýmkoliv způsobem.

Bezpečnostní profil

Nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 % v kterékoliv skupině (léčená populace)²

Další informace

Celkem 994 pacientů bylo randomizováno buď k adjuvantní léčbě pembrolizumabem (496 pacientů), nebo k placebu (498 pacientů) (populace se záměrem léčit, ITT). Celkem 488 pacientů dostalo alespoň jednu dávku LP KEYTRUDA^® a 496 dostalo alespoň jednu dávku placeba (léčená populace).

• Bezpečnost byla hodnocena u všech pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku LP KEYTRUDA^® nebo placeba.
• Medián trvání expozice LP KEYTRUDA^® byl 11,1 měsíce (rozmezí: 0,0 až 14,3 měsíce) vs. 11,1 měsíce (rozmezí 0,0 až 15,4 měsíce) u placeba.
• V léčené populaci se nežádoucí příhoda jakéhokoliv stupně a jakékoliv příčiny vyskytla u 96,3 % pacientů léčených LP KEYTRUDA^® vs. 91,1 % pacientů dostávajících placebo.
• Celkem u 32,4 % pacientů léčených LP KEYTRUDA^® a 17,7 % pacientů dostávajících placebo se vyskytla nežádoucí příhoda stupně 3 až 5.
• U 79,1 % pacientů léčených LP KEYTRUDA^® se vyskytly nežádoucí příhody související s léčbou (z nichž 18,9 % bylo stupně 3–5) vs. 53,4 % ve skupině s placebem (1,2 % stupně 3–5).
• V léčené populaci ukončilo léčbu z důvodu nežádoucí příhody 20,7 % pacientů léčených LP KEYTRUDA^® a 2,0 % pacientů na placebu.

VYBRANÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY¹

Závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

LP KEYTRUDA^® je monoklonální protilátka patřící do skupiny léčiv, které se vážou buď na receptor programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) nebo jeho ligand PD-L1 a způsobují tak zablokování signální cesty PD-1/PD-L1. To vede ke zrušení inhibice imunitní odpovědi, což může potenciálně způsobit narušení periferní tolerance a indukovat imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo fatální, mohou postihnout kterýkoliv orgánový systém nebo tkáň, mohou se vyskytnout ve více orgánových systémech současně a mohou se objevit kdykoliv po zahájení léčby nebo po jejím ukončení. Důležité imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou zde vyjmenovány, nemusí zahrnovat veškeré možné závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.

Pečlivě pacienty sledujte stran výskytu příznaků a známek, které by mohly být klinickou manifestací imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Jejich časná identifikace a léčba je pro bezpečné užití léčby cílené na PD-1/PD-L1 zásadní. Před zahájením léčby a pak pravidelně v jejím průběhu mají být sledovány hladiny jaterních enzymů, kreatininu a funkce štítné žlázy. Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky má být zajištěno odpovídající vyšetření, aby se vyloučily jiné příčiny, včetně infekce. Dle situace může být vyžadováno zahájení okamžité lékařské intervence, včetně konzultace se specialisty.

V závislosti na závažnosti imunitně zprostředkovaného nežádoucího účinku má být LP KEYTRUDA^® dočasně nebo trvale vysazen. Obecně, pokud je nutné léčbu LP KEYTRUDA^® přerušit nebo ji vysadit, mají být podávány systémové kortikosteroidy (1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu), dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1. Jakmile dojde ke zlepšení nežádoucího účinku na stupeň 0 nebo 1, má být zahájeno postupné vysazování kortikosteroidu trvající minimálně 1 měsíc. U pacientů, jejichž nežádoucí účinky nejsou dostatečně kontrolovány léčbou kortikosteroidy, má být zváženo podání jiných systémových imunosupresiv.

Podmínky úhrady

Pembrolizumab je hrazen v monoterapii k adjuvantní léčbě dospělých pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii (kompletní i parciální), nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí. Pacienti mají výkonnostní stav 0-1 dle ECOG. Léčba je hrazena do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, a to maximálně po dobu 12 měsíců od jejího zahájení.^1,6

Reference:

1. SPC LP Keytruda^® na www.sukl.cz.
2. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab as Post Nephrectomy Adjuvant Therapy for Patients with Renal Cell Carcinoma:
Results from 30-month Follow-up of KEYNOTE-564. Presented at ASCO-GU Annual Meeting, 17-19 February 2022, Online. Abstract #290.
3. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al; for the KEYNOTE⁠-⁠564 investigators. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683–694.
4. Data available on request from Merck, Professional Services-DAP, WP1-27, PO Box 4, West Point, PA 19486-0004. Please specify information package US-JRC-00196.
5. Reference se souhlasem NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines^®) for Kidney Cancer v4.2022. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2022. All rights reserved. Navštíveno 18. března 2022. Nejnovější a úplnou verzi doporučených postupů lze najít na NCCN.org.
6. Rozhodnutí o úhradě LP Keytruda^® v indikaci adjuvantní léčby renálního karcinomu, Sp. zn.: SUKLS211710/2022, vyvěšeno dne 28. 4. 2023.

CZ-KEY-00872 (2.0), květen 2023