Triple-negativní karcinom prsu

Terapeutické indikace

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v monoterapii v adjuvantní léčbě indikován k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy.¹

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS≥10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií prometastatické onemocnění.¹

Léčba pacientů s časným karcinomem prsu s vysokým rizikem recidivy

Design klinické studie KEYNOTE-522^2,3

Randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3 u 1 174 pacientů s nově diagnostikovaným, dříve neléčeným časným stádiem TNBC s vysokým rizikem recidivy.

^a Randomizace byla stratifikována podle stavu lymfatických uzlin (pozitivní vs. negativní), velikosti nádoru (T1/T2 vs. T3/T4) a výběru dávkování karboplatiny (každé tři týdny vs. každý týden).
^b Všechna studijní medikace byla podávána intravenózně.

Charakteristiky pacientů^2,3*

* Uvedené údaje vycházejí z populace se záměrem léčit (ITT). Z důvodu zaokrouhlování a chybějících dat nemusí být součet procentuálních hodnot roven 100. ULN znamená horní hranici normálního rozmezí.
^a Pozitivita ligandu receptoru programované smrti 1 (PD-L1) byla definována jako kombinované pozitivní skóre 1 nebo vyšší. Kombinované pozitivní skóre PD-L1 bylo definováno jako počet PD-L1-pozitivních buněk (nádorové buňky, lymfocyty a makrofágy) dělený celkovým počtem nádorových buněk a vynásobený 100.
^b Skóre výkonnostního stavu podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nabývá hodnot od 0 do 5, přičemž 0 znamená nepřítomnost žádných příznaků a vyšší skóre znamená větší disabilitu.
^c Nádory s expresí receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) rovnou 0 nebo 1 podle imunohistochemické analýzy byly negativní. Všechny nádory s expresí HER2 2+ podle imunohistochemické analýzy byly negativní pro amplifikaci HER2 in situ hybridizací.

Výsledky klinické studie KEYNOTE-522

65 % pacientek léčených LP KEYTRUDA^® + chemoterapie dosáhlo kompletní patologické odpovědi.²

MÍRA pCR²

KEYNOTE-522: V předem specifikované analýze při mediánu sledování 15,5 měsíce bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v míře pCR^a s LP KEYTRUDA^® plus chemoterapie oproti placebu plus chemoterapie.²
• pCR byla definována jako nepřítomnost invazivního nádoru v prsu a lymfatických uzlinách (ypT0/Tis ypN0) dle zaslepeného hodnocení místního patologa v době definitivní chirurgické léčby.

^a Na základě předem specifikované průběžné analýzy pCR (porovnáno s hladinou významnosti 0,003).
^b Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody stratifikované podle stavu lymfatických uzlin, velikosti nádoru a volby dávkování karboplatiny.

U pacientek léčených v časném stádiu TNBC kombinací LP KEYTRUDA^® + chemoterapie v neoadjuvanci a následně LP KEYTRUDA^® v monoterapii v adjuvanci došlo ke snížení rizika recidivy onemocnění o 37%.³

Kaplan-Meierova křivka EFS v ITT populaci³

KEYNOTE-522: Při mediánu sledování 39,1 měsíce bylo prokázáno statisticky významné prodloužení EFS^a při neoadjuvantním podání LP KEYTRUDA^® plus chemoterapie následovaným adjuvantní léčbou LP KEYTRUDA^® oproti neoadjuvantnímu podání placeba plus chemoterapie následovaným adjuvantním podáním placeba³
• EFS bylo definováno jako čas od randomizace do prvního výskytu kterékoliv z následujících příhod: progrese onemocnění znemožňující definitivní chirurgickou léčbu, lokální nebo vzdálená rekurence, vznik druhé primární malignity nebo smrt z jakékoliv příčiny.
• Odhadovaná míra přežití bez příhody po 36 měsících byla 84,5 % (95% CI: 81,7–86,8) ve skupině s neoadjuvantním podáváním LP KEYTRUDA^® plus chemoterapie následovaným adjuvantní léčbou LP KEYTRUDA^® v porovnání se 76,8 % (95% CI: 72,2–80,7) ve skupině s neoadjuvantním podáváním placeba plus chemoterapie, následovaným podáváním placeba.³

^a Na základě předem specifikované průběžné analýzy EFS (porovnáno s hladinou významnosti 0,0052).
^b Na základě Coxova regresního modelu a Efronovy metody s léčbou jako proměnnou, stratifikovanou podle stavu lymfatických uzlin, velikosti nádoru a volby dávkování karboplatiny.
^c Na základě log-rank testu stratifikovaného podle stavu lymfatických uzlin, velikosti nádoru a volby dávkování karboplatiny.

Pacienti mají být léčeni přípravkem KEYTRUDA v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantním podání. Poté je nutné pokračovat v adjuvantním podávání přípravku KEYTRUDA v monoterapii po chirurgickém výkonu.¹

Dávkování^2,3

Reference

1. SPC LP KEYTRUDA^® na www.sukl.cz. Datum poslední revize 14.10.2022.
2. Schmid P et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. NEJM 2020;382:810-21.
3. Schmid P et al. Event-free survival with pembrolizumab
in early triple-negative breast cancer. NEJM 2022;386:556-67.
4. Supplement to: Schmid P et al. Event-free survival with pembrolizumab-in early triple-negative breast cancer. NEJM 2022;386:556-67.

TNBC = triple-negativní karcinom prsu; PD-L1 = ligand receptoru programované buněčné smrti 1; AUC = plocha pod křivkou; ECOG PS = výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group; PD-1 = receptor programované buněčné smrti 1. HR = poměr rizik; R = randomizace; pCR = patologická kompletní odpověď; EFS = přežití bez příhody; HER2 = lidský epidermální růstový faktor 2; ULN = horní hranice normálu; AC = doxorubicin + cyklofosfamid; EC = epirubicin + cyklofosfamid; ITT = se záměrem léčit.

Léčba pacientů s pokročilým triple-negativním karcinomem prsu

Design klinické studie KEYNOTE-355^1,2

Přípravek KEYTRUDA^® byl zkoumán s třemi různými chemoterapeutickými režimy (paklitaxel, nab-paklitaxel nebo gemcitabin s karboplatinou) v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 s 847 pacienty s pokročilým TNBC.^1,2

Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo do doby maximálně 24 měsiců.
^b Randomizace (2 : 1) byla stratifikována podle chemoterapeutického režimu (paklitaxel nebo nab-paklitaxel nebo gemcitabin s karboplatinou), nádorové exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1) stanovené pomocí soupravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním podání (ano vs. ne).
^c Všechna studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí.
^d Hodnoceno zaslepenou centrální nezávislou komisí (BICR). PFS hodnocené BICR na základě kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1), modifikovaných ke sledování maximálně 10 cílových lézí a maximálně pěti cílových lézí na vyšetřovaný orgán v podskupině pacientů s CPS ≥ 10.
AUC = plocha pod křivkou; IHC = imunohistochemie.

Výchozí charakteristiky, ITT^1,4

Výsledky klinické studie KEYNOTE-355^1,2,5

38 % (323/847) pacientů s pokročilým TNBC v klinické studii KEYNOTE-355 mělo nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 10.^1,2

Studie prokázala 35% snížení rizika progrese nebo úmrtí (HR = 0,65; 95% CI 0,49–0,86; p = 0,0012^a) u pacientů s nádory exprimujícími PD-L1 s CPS ≥ 10 randomizovaných do léčebného ramene pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií.^1,2,5

^a HR na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu. Jednostranná hodnota p na základě stratifikovaného log rank testu.

OS v populaci pacientů s expresí PD-L1 s CPS ≥ 10^1,5

PŘEŽITÍ BEZ PROGRESE (PFS)³

MÍRA OBJEKTIVNÍ ODPOVĚDI (ORR)³

Hodnoceno bylo u 220 pacientů s CPS ≥ 10 v rameni KEYTRUDA + paklitaxel nebo nab-paklitaxel nebo gemcitabin-karboplatina a u 103 pacientů s CPS ≥ 10 v rameni placebo + paklitaxel nebo nab-paklitaxel nebo gemcitabin-karboplatina.

TRVÁNÍ ODPOVĚDI³

Reference

1. Cortes J et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020; 396(10265):1817-1828.
2. Cortes J et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020; 396(10265):1817-1828. Supplementary appendix.
3. Cortes J et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226.
4. SPC LP KEYTRUDA^® na www.sukl.cz. Datum poslední revize 14.10.2022.
5. Rugo HS et al. KEYNOTE-355: Final results from a randomized, double-blind, phase 3 study of first-line pembrolizumab + chemotherapy versus placebo chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer. Presented at ESMO 2021.

CPS = kombinované pozitivní skóre; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; nab-paklitaxel = paklitaxel ve vazbě na protein; PD-L1 = ligand receptoru programované buněčné smrti 1. 

Bezpečnost

Vybrané nežádoucí účinky

Závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky¹

Přípravek KEYTRUDA je humánní monoklonální protilátka, která se váže na receptor programované buněčné smrti PD‑1 (programmed cell death‑1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD‑L1 a PD‑L2. Receptor PD‑1 je negativním regulátorem aktivity T‑buněk, u kterého bylo prokázáno, že se podílí na regulaci T‑buněčné imunitní odpovědi. Zrušení inhibice imunitní odpovědi může potenciálně indukovat imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo fatální, mohou postihnout kterýkoliv orgánový systém nebo tkáň, mohou se vyskytnout ve více orgánových systémech současně a mohou se objevit kdykoliv po zahájení léčby nebo po jejím ukončení. Důležité imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou zde vyjmenovány, nemusí zahrnovat veškeré možné závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.

Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky má být zajištěno odpovídající vyšetření, aby se etiologie potvrdila, nebo aby se vyloučily jiné příčiny. Na základě závažnosti nežádoucího účinku má být pembrolizumab vysazen a podávány kortikosteroidy. Po zlepšení na stupeň ≤ 1 má být zahájeno postupné vysazování kortikosteroidů a ve vysazování se má pokračovat nejméně 1 měsíc. U pacientů, jejichž imunitně zprostředkované nežádoucí účinky nemohou být kontrolovány použitím kortikosteroidů, může být zváženo podávání jiných systémových imunosupresiv. Podrobné informace týkající se imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků najdete v aktuálním SPC přípravku Keytruda (bod 4.4)

Incidence vybraných imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků¹

Bezpečnostní profil dle studie KEYNOTE-522

KEYNOTE-522: S léčbou související nežádoucí příhody (TRAE) v kombinovaných fázích léčby (neo/adjuvantní) při IA4^2,3

• Většina nežádoucích příhod souvisejících s léčbou byla zaznamenána během fáze neoadjuvantní léčby, v porovnání s adjuvantní fází.³
• Ve skupině s LP KEYTRUDA®nebyl zaznamenán žádný nový bezpečnostní signál.^3
a 1 pacientka zemřela na sepsi a syndrom multiorgánového selhání, 1 pacientka na pneumonitidu, 1 pacientka na plicní embolii a 1 pacientka na autoimunitní encefalitidu.
^b 1 pacientka zemřela na septický šok.
AEs = Adverse events
Datum uzamčení databáze: 23. března 2021

KEYNOTE- 522: Imunitně podmíněné (imAE) nežádoucí příhody a reakce na infuzi v kombinovaných fázích léčby (neo/adjuvantní) při IA4^2,3

• Většina nežádoucích příhod souvisejících s léčbou byla zaznamenána během fáze neoadjuvantní léčby, v porovnání s adjuvantní fází.³
• Ve skupině s LP KEYTRUDA®nebyl zaznamenán žádný nový bezpečnostní signál.³
Datum uzamčení databáze: 23. března 2021

KEYNOTE-522: Imunitně podmíněné nežádoucí příhody a reakce na infuzi v adjuvantní fázi léčby při IA4^2,3,5

• Většina nežádoucích příhod souvisejících s léčbou byla zaznamenána během fáze neoadjuvantní léčby, v porovnání s adjuvantní fází.³
• Ve skupině s LP KEYTRUDA®nebyl zaznamenán žádný nový bezpečnostní signál.³
Datum uzamčení databáze: 23. března 2021

Bezpečnostní profil dle studie KEYNOTE-355

KEYNOTE-355: S léčbou související nežádoucí příhody (TRAE)⁴

KEYNOTE-355: Imunitně podmíněné nežádoucí příhody a reakce na infuzi⁴

Reference

1. SPC LP Keytruda na www.sukl.cz, datum poslední revise 14.10.2022
2. Schmid P et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. NEJM 2020;382:810-21.
3. Schmid P et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. NEJM 2022;386:556-67.
4. Cortes J, Cescon D, Rugo H & all. KEYNOTE-355 Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial Lancet 2020; 396; 1817-28.

Podmínky úhrady^1,2

Časný triple-negativní karcinom prsu s vysokým rizikem recidivy

Pembrolizumab je hrazen u dospělých pacientů v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v adjuvantní léčbě v monoterapii u pacientů s časným triple-negativním karcinomem prsu s vysokým rizikem recidivy.

Léčba je hrazena u pacientů se stavem výkonnosti 0-1 dle ECOG. V případě nutnosti ukončení léčby jedné složky z podávané kombinace z důvodu její netolerance je možné pokračovat v podávání ostatních léčiv. Léčba je hrazena maximálně po dobu 12 měsíců od zahájení neoadjuvantní fáze léčby.

Reference

1. SPC LP Keytruda na www.sukl.cz, datum revize textu 14.10.2022.
2. Rozhodnutí o úhradě LP Keytruda v indikaci časného triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy, Sp. zn.: SUKLS139907/2022, vyvěšeno dne 9.3.2023.

CZ-OBR-00008 (3.0), datum přípravy: březen 2023